Neue Tumormarker aus Proteomanalysen zum effektiveren Screening auf Leber- und Gallengangstumore
Abbildung 1: Teamfoto der AG Geier und Hermanns
TEAM
Das Team des Hepatologischen Forschungslabors der Medizinischen Klinik II am Universitätsklinikum Würzburg (Leitung: Prof. Dr. med. Andreas Geier/ PD Dr. rer. nat. Heike Hermanns) erforscht die Pathogenese von Tumoren der Leber, dazu gehören das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und Gallengangstumore (Cholangiokarzinome, CCC). Das interdisziplinäre Team setzt sich aus Medizinern, Naturwissenschaftlern, technischen Assistentinnen und Doktoranden zusammen.
Motivation und Innovation
Nach aktuellen GLOBOCAN-Daten erkrankten 2022 weltweit nahezu 900.000 Menschen an einem primären Lebertumor (HCC und intrahepatisches CCC) und nahezu 760.000 verstarben daran, was verdeutlicht, dass die Prognose für Patient*innen leider immer noch sehr schlecht ist. Hinzu kommt, dass aktuell eine Zunahme an Lebertumoren in der Bevölkerung zu beobachten ist, was vor allem auf den mit dem metabolischen Syndrom (Adipositas, Typ 2 Diabetes) verbundenen Anstieg der Fettlebererkrankung (MASLD, metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung) zurückzuführen ist, die sich über eine Leberfibrose in einem signifikanten Anteil der Betroffenen zu einer Leberzirrhose weiterentwickeln kann. Kohortenstudien haben gezeigt, dass etwa 1- 8 % aller Patienten mit Zirrhose ein HCC entwickeln. Je nach Gesundheitswesen ist ein Früherkennungsprogramm kosteneffizient ab einer jährlichen Inzidenz von 0,2 % bzw. 1,5 %. Der Erfolg hängt in kritischer Weise von der Performance blutbasierter Tumormarker ab, die bisher nur marginalen diagnostischen Zugewinn als Ergänzung zur Sonografie bieten können. Daher ist es von besonderem Interesse die molekularen Grundlagen der Krankheitsentstehung besser zu verstehen, um bessere Tumormarker als das bisher als Standard verwendete Alpha-Fetoprotein (AFP) und kombinierte Scores daraus zu entwickeln. Auch für Patient*innen mit Risikokonstellationen für die Entwicklung eines Gallengangskarzinoms (z. B. primär sklerosierende Cholangitis) existieren bis heute keine verlässlichen Tumormarker. Seit Jahren zeichnet sich diese offensichtliche medizinische Versorgungslücke insbesondere in den Diskussionen der Deutschen AWMF-Leitlinien-Arbeitsgruppe „Prävention und Früherkennung“ ab, die der Antragsteller leitet (Leitlinienprogramm Onkologie: Leberkrebs).
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Im Mittelpunkt des Projektes steht die bereits laufende klinische Kohortenstudie „Etablierung neuer prädiktiver und prognostischer Biomarker für hepato- und cholangiozelluläre Karzinome“ am UKW, in die Patient*innen mit hepatobiliären Tumoren (HCC und CCC) eingeschlossen wurden. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist die Etablierung möglicher neuer Proteom-Marker im Serum, die der Entwicklung eines manifesten Karzinoms vorausgehen, um hier einerseits zukünftig risikostratifizierte Vorsorgeuntersuchungen zu ermöglichen und andererseits eine frühzeitigere Diagnose mit konsekutiv besseren Therapieoptionen zu stellen. Für beide Tumorentitäten - sowohl das Leberzellkarzinom (HCC) als auch das Gallengangskarzinom (CCC) - ist eine frühe Diagnosestellung für eine kurative Therapieoption entscheidend. Weiterhin soll untersucht werden, ob sich spezielle Marker-Konstellationen einem bestimmten Krankheitsverlauf zuordnen lassen bzw. diesen vorhersagen können.
Abbildung 2: Schematische Darstellung des Forschungsvorhabens (hergestellt mit Hilfe von BioRender.com).
Ansatz des Forschungsprojektes
Das aktuelle Subprojekt im Rahmen der klinischen Kohortenstudie „Etablierung neuer prädiktiver und prognostischer Biomarker für hepato- und cholangiozelluläre Karzinome“ zielt auf den Vergleich von Serumproben mind. 4 Jahre vor bzw. bei Tumordiagnose ab. Das Projekt wird in Zusammenarbeit mit der Interdisziplinären Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) durchgeführt und greift auf longitudinal gesammelte Proben im Rahmen der Broad Consent Einwilligung zu. Im Rahmen einer gemeinsamen Datenbankabfrage konnten 31 Patient*innen mit der ICD Kodierung C22 (C22.0 und C22.1) identifiziert werden, für die Serumproben mindestens 4 Jahre vor der Tumordiagnose sowie aktuelle Serumproben verfügbar sind. Hinzu kommen noch weitere Patient*innen mit extrahepatischen Gallengangskarzinomen (C23 und C24). Die primäre Analyse dieses Forschungsvorhabens erfolgt mittels massenspektrometischer Proteomanalyse in Zusammenarbeit mit der Zentraleinheit Klinische Massenspektrometrie (ZKMS), die aktuell unter der Leitung von Prof. M. Faßnacht-Capeller in Kollaboration mit Frau Prof. K. Lorenz neu am UKW etabliert wird und allen klinischen Einrichtungen zur Verfügung steht. Proteom-Signaturen aus den Proben von Tumorpatient*innen werden gegen gesunde Kontrollen abgeglichen.
Perspektivisch ist eine retrospektive Analyse in den existierenden Probensammlungen der Würzburger Lebertumorkohorte sowie der Würzburger Fettleberkohorte mit insgesamt über 1500 Patient*innen möglich, für die jeweils ein entsprechendes Ethikvotum vorliegt. Ziel ist die Etablierung möglicher Proteom-Marker im Serum für zukünftige risikostratifizierte Vorsorgeuntersuchungen in Risiko-kollektiven.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Das Forschungsvorhaben untersucht die molekularen Mechanismen der Entstehung von Lebertumoren (hepatozelluläres Karzinom, HCC und cholangiozelluläres Karzinom, CCC) mit speziellem Fokus auf Proteom-Marker im Serum, die zukünftig für eine Früherkennung in der klinischen Routine verwendet werden können.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Da Leberkrebs weltweit zu den häufigsten Krebs-assoziierten Todesursachen gehört und auch trotz der Einführung von Immuntherapien eine effektive Behandlung fortgeschrittener Krankheitsstadien nur eingeschränkt existiert, muss der Fokus auch zukünftig auf der Prävention und Früherkennung liegen. Die Verfügbarkeit von longitudinalen Serumproben in der Würzburger Biobank ibdw stellt eine bundesweit einmalige Möglichkeit dar, eine relevante Zahl an gepaarten Proben zu analysieren und Schlussfolgerungen für die weitere Entwicklung neuer Tumormarker zu ziehen. Ebenso stellt die Verfügbarkeit der beiden großen prospektiven Patientenkohorten mit Lebertumoren und Fettleber (MASLD) ein Alleinstellungsmerkmal in der perspektivischen Validierung möglicher Befunde dar. Das vorliegende Forschungsprojekt könnte wesentlich zur Optimierung von zukünftigen Vorsorgestrategien beitragen. Eine Unterstützung durch die Stiftung „Forschung hilft“ trägt dabei wesentlich zur Realisierung dieses aussichtsreichen Pilotprojekts bei.