HGF/Met-Signalweg: Einfluss auf die Wirksamkeit neuer Immuntherapien des Kopf-Hals-Karzinoms

Verantwortliche Personen:
AG Hartmann – Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie des Universitätsklinikums Würzburg
Ag-Hartmann

Abbildung zeigt Messung des Glukosestoffwechsels einer Kopfhalstumorzelllinie

 

 

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Das Team der AG Hartmann

 

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Abbildung, welche die Aktivierung von Met durch HGF und die Wirkung des Inhibitors PHA-665752 zeigt

Team

Das Team besteht aus einem promovierten Arzt/Zahnarzt (Dr. med. Dr. med. dent. Hartmann), einer promovierten Biologin (Dr. rer. nat. Verena Boschert) und medizinischen/zahnmedizinischen Doktoranden/innen. Außerdem wird es von einer technischen Angestellten (Margit Schleyer) unterstützt.

Motivation und Innovation der Arbeitsgruppe

Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit einem Kopf-Hals-Karzinom liegt zwischen 50 und 60%. Bei einer erheblichen Zahl an Patienten tritt nach einer umfangreichen Behandlung die Krebserkrankung dennoch wieder auf ("Rezidiv"). Häufig ist die Erkrankung dann nicht mehr heilbar, es kann nur noch versucht werden den Verlauf zu verlangsamen und die Symptome zu lindern (palliative Behandlung). In der Vergangenheit lag die mittlere Überlebensdauer palliativ behandelter Patienten unter 12 Monaten. Neue Immuntherapien sind seit Kurzem verfügbar und stellen wegen teilweise bahnbrechenden Behandlungsergebnissen eine echte Neuerung in der Therapie des Kopf-Hals-Karzinoms dar. Leider profitieren nur etwa 20 % der Patienten von einer solchen Immuntherapie. Derzeit ist nicht klar, warum diese Therapie nur bei jedem fünften Patienten anschlägt.

Die Wirkungsweise der neuen Immuntherapien besteht ganz wesentlich darin, das körpereigene Immunsystem zu reaktivieren und einen gezielten Angriff auf die Tumorzellen zu verstärken. Wir wollen verstehen, welchen Einfluss der Stoffwechsel von Tumorzellen auf die Wirksamkeit der neuen Immuntherapien haben könnte. Hierdurch könnte eventuell eine größere Zahl Patienten von den neuen Therapien profitieren.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Viele Krebserkrankungen zeichnen sich durch das übermäßige Vorkommen bestimmter Signalmoleküle aus, welche zu unnatürlich starkem Wachstum der Zellen führen. Unsere Forschungen zeigen dass das Signalmolekül HGF,  indem es an ein Protein auf der Oberfläche der Zellen, den sog. Met-Rezeptor, bindet, nicht nur das Wachstum der Kopf-Hals-Tumorzellen fördert, sondern auch den Stoffwechsel der Tumorzellen verändert. Diese bestimmte Veränderung des Stoffwechsels - die Verstärkung des Zuckerstoffwechsels - ist ein Kennzeichen vieler Tumorzellen. Die Verstärkung ermöglicht ein schnelleres Wachstum der Tumorzellen und könnte gleichzeitig umgebende Immunzellen, die durch Immuntherapien aktiviert werden sollen, hemmen.

Da spezielle Medikamente zur Hemmung o.g. Signalmoleküle zur Verfügung stehen, wollen wir langfristig herausfinden, ob eine Kombination dieser Medikamente mit den Immuntherapien zu mehr Behandlungserfolgen führt.

 

 

Unsere Forschung soll einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirksamkeit der neuen, vielversprechenden Immuntherapien leisten und so zukünftig die Behandlung der Patienten verbessern.

 

Was ist der Ansatz des Forschungsprojektes?

Wir arbeiten in der Grundlagenforschung und nutzen sog. Tumorzelllinien als Modell für unsere Untersuchungen. Hierbei handelt es sich um Zellen, die in Kulturflaschen wachsen und damit unter Laborbedingungen untersucht werden können. Diese Zelllinien werden mit unterschiedlichen aktivierenden oder hemmenden Medikamenten, die an o.g. Signalmolekülen angreifen, behandelt. Die Auswirkung auf den Stoffwechsel kann mithilfe eines speziellen Gerätes dynamisch ("in Echtzeit") gemessen werden. Nachdem wir bereits zeigen konnten, dass die Aktivierung der Signalmoleküle den Zuckerstoffwechsel verstärkt und zusätzlich die Konzentration weiterer, das Immunsystem dämpfender Proteine erhöht, wollen wir zukünftig untersuchen, wie stark diese Effekte Immunzellen tatsächlich hemmen. Dafür wollen wir Immunzellen aus Blutproben isolieren und testen, wie sich diese Zellen unter dem Einfluss des veränderten Zuckerstoffwechsels und der von den Tumorzellen gebildeten, das Immunsystem -dämpfenden Proteine verhalten.

 

 

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

Das Projekt beschäftigt sich mit Kopf-Hals-Karzinomen. Diese bösartigen Tumore treten in Deutschland jährlich bei über 17.000 Patienten erstmalig auf. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 50-60%.

 

 

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Die Behandlung des Kopf-Hals-Karzinoms stützt sich im Wesentlichen auf die Operation, die Bestrahlung und die Chemotherapie. Derzeit sind diese Behandlungen für die Patienten sehr belastend und teilweise mit erheblichen funktionellen Einschränkungen (Verlust der Kau-, Schluck- und Sprechfunktion; Entstellung des Gesichtes, usw.) verbunden. Da insbesondere beim Wiederauftreten der Krebserkrankung viele Patienten trotz einer Therapie versterben, ist die derzeitige Behandlung nicht zufriedenstellend. Unsere Forschung soll einen Beitrag zum besseren Verständnis der Wirksamkeit der neuen, vielversprechenden Immuntherapien leisten und so zukünftig die Behandlung der Patienten verbessern.

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