„Duales Targeting“ von Krebszellen mit Designer CAR-T-Zellen der nächsten Generation

Verantwortliche Personen:
Arbeitsgruppe von Dr. Sabrina Prommersberger & Prof. Michael Hudecek
Abteilung:
Medizinische Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg

Team

 

Das internationale Forschungsteam setzt sich aus Medizinern, Biologen, technischen Assistenten, Doktoranden, Studenten und Gastwissenschaftlern zusammen.

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Abbildung 1:

Das Team arbeitet an der Erforschung von CAR-T-Zellen zur Krebsbehandlung.

Motivation und Innovation

 

In unserer Arbeitsgruppe entwickeln und erforschen wir die Zelluläre Immuntherapie mit CAR-T-Zellen zur Behandlung von Krebserkrankungen – ein Schwerpunkt ist dabei das Multiple Myelom. Bei der innovativen CAR-T-Zell Therapie werden die Immunzellen der Patienten so optimiert, dass sie Krebszellen erkennen und selbst bekämpfen können.

Bei den Immunzellen handelt es sich um T-Zellen. Diese werden aus dem Blut  gewonnen und erhalten im Labor einen neuen künstlichen Rezeptor (einen sog. Chimären Antigen Rezeptor, CAR), mit dem sie Krebszellen im Körper aufspüren und zerstören können. Der CAR-Rezeptor bindet an ein spezifisches Marker-Molekül auf den Krebszellen und fungiert so als „Krebszell-Detektor“. Die aufgerüsteten CAR T-Zellen werden vermehrt und dem Patienten als Infusion verabreicht. Es handelt sich also um eine individualisierte Therapie und jeder Patient erhält ein individuelles Therapeutikum.

Unsere Motivation ist es, krebserkrankten Patienten eine innovative, wirksame und schonende Therapie zu ermöglichen. Wir arbeiten dabei ständig daran, die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen zu optimieren, um die Krebszellen möglichst vollständig zu zerstören und lang-anhaltende Remissionen zu erzielen, Nebenwirkungen zu minimieren und die Herstellung der CAR T-Zellen zu vereinfachen, damit möglichst viele Patienten von dieser innovativen Therapie profitieren können. Das „Duale Targeting“ stellt eine innovative und vielversprechende Weiterentwicklung der klassischen CAR-T-Zelltherapie dar.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

 

Im Rahmen des hier vorgestellten Projektes sollen effektive und sichere CAR-T-Zellprodukte zur Krebsbehandlung entwickelt und weiter optimiert werden. Beim sogenannten „Dualen Targeting“ setzen wir auf die gleichzeitige Erkennung zweier (oder mehrerer) verschiedener Krebszellmarker. Die Patienten-T-Zellen werden dabei in einem ersten Entwicklungsschritt so verändert werden, dass sie nicht nur einen, sondern zwei CAR-Rezeptoren gleichzeitig auf ihrer Oberfläche tragen, um Krebszellen noch genauer erkennen und bekämpfen zu können. Dabei werden Kombinationen verschiedener Krebszellmarker getestet. In einem zweiten Entwicklungsschritt wird ein neuer sog. ‚Dualer CAR‘ entwickelt, der gleichzeitig eine optimale Kombination von 2 Krebszellmarkern erkennt. Durch das „Duale Targeting“ soll die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie nochmal deutlich erhöht. Gleichzeitig wird das Risiko für Nebenwirkungen noch einmal deutlich reduziert, weil durch die Erkennung von 2 Krebszellmarkern die Unterscheidung von gesunden Körperzellen noch klarer wird.

Ansatz des Forschungsprojektes

 

Die CAR-T-Zelltherapie hat sich insgesamt als sehr erfolgsversprechend erwiesen. Jedoch sind Krebszellen in der Lage, sich anzupassen, um gegen bestimmte Therapien resistent zu werden. So wurde gezeigt, dass sich Krebszellen „maskieren“ können, sodass CAR-T-Zellen sie nicht mehr erkennen können: Sie verlieren beispielsweise den Marker, an den der CAR-Rezeptor bindet.

Beim „Dualen Targeting“ geht es darum, CAR-T-Zellen mit zwei unterschiedlichen CAR-Rezeptoren bzw. mit einem Dualen CAR-Rezeptor auszurüsten. Sollte die Krebszelle versuchen, sich der Erkennung durch einen CAR-Rezeptor zu entziehen, ist immer noch ein zweiter Krebszellmarker vorhanden, den die CAR-T-Zellen erkennen können. Im Labor konnten wir zeigen, dass beim „Dualen Targeting“ die Wirksamkeit der CAR-T-Zellen deutlich erhöht wird.

Ein zweiter Aspekt des „Dualen Targetings“ ist die Steigerung der Sicherheit der CAR-T-Zelltherapie. Wenn es zwei unterschiedliche Schlüsselreize erfordert, um eine T-Zellantwort zu initiieren, wird das Risiko unerwünschter Nebenwirkungen im gesunden Gewebe vermindert. Wir arbeiten daher daran einerseits die Wirksamkeit der CAR-T-Zelltherapie zu erhöhen und dabei andererseits das Risiko für Nebenwirkungen zu senken.

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Abbildung 2:

Mikroskopische Aufnahme einer CAR-T-Zelle (orange), welche an Tumorzellen (grün) bindet, um diese zu eliminieren.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

 

CAR-T-Zellen kommen bereits bei der Behandlung verschiedener hämatologischer Krebserkrankungen zum Einsatz, beispielsweise des Multiplen Myeloms. In unseren Vorversuchen zum „Dualen Targeting“ konnten wir zeigen, dass die Kombination der beiden Krebszellmarker SLAMF7 und BCMA sehr vielversprechend für die Erkennung und Zerstörung von Myelomzellen ist. Dies ist besonders interessant, da bereits von Fällen eines BCMA-Verlustes der Myelomzellen nach BCMA-CAR-T-Zelltherapie berichtet wurde.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

 

Wir sind überzeugt, mit unserem innovativen Ansatz des „Dualen Targetings“ die CAR-T-Zelltherapie für die Behandlung des Multiplen Myeloms weiter optimieren zu können und haben im Labor bereits vielversprechende erste Ergebnisse erzielt. Eine Förderung durch die Stiftung „Forschung Hilft“ soll die Grundlage für die Weiterentwicklung des „Dualen Targetings“ bis hin zu einer klinischen Studie am Universitätsklinikum Würzburg legen. Dadurch können Patienten aus der Region als erste von dieser Innovation profitieren.

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