Visualisierung von Immunrezeptor-Therapeutika-Interaktionen mit Hochauflösungsmikroskopie

Verantwortliche Personen:: AG Kortüm – Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg

Abbildung 1: Die Arbeitsgruppe AG Kortüm

Team

Das junge, internationale Team der AG Kortüm am Lehrstuhl für Translationale Myelomforschung ist der Klinik für Hämatologie und Onkologie (Prof. Dr. H. Einsele) zugeordnet. Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich sowohl mit grundlegenden wissenschaftlichen als auch translationalen Forschungsfragen. Im Zentrum ihrer Arbeit steht die klonale Evolution hämatologischer Malignome, insbesondere Erkrankungen der Plasmazellen wie das Multiple Myelom. Ein besonderer Fokus liegt auf der Analyse genetischer, epigenetischer und immunologischer Veränderungen sowie der Untersuchung klonaler Selektionsprozesse, die unter der Krebstherapie auftreten und den Verlauf der Erkrankung sowie das Ansprechen auf Therapien beeinflussen können. Das Projekt wird in der AG Kortüm in enger Kooperation mit dem Lehrstuhl für Biotechnologie und Biophysik der Universität Würzburg durchgeführt.

Abbildung 2: Darstellung einer T-Zelle (farblich kodiert) im Kontakt mit einer Tumorzelle (pink) mittels Lichtblattmikroskopie (Lattice-Light-Sheet)

Motivation und Innovation

Das zentrale Ziel unserer Arbeit ist es, die Versorgung von Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen zu verbessern. Ein entscheidender Schlüssel zum Erfolg liegt in einem vertieften Verständnis der zugrundeliegenden pathobiologischen Mechanismen. Das Aufdecken dieser Mechanismen und die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze stehen im Mittelpunkt der Forschungsarbeit unserer Forschungsgruppe.

Abbildung 3: Oberflächendarstellung einer Myelomzelle mittel dSTORM-Mikroskopie – Auflösung der einzelnen CD38 Rezeptoren, die Angriffspunkte und Bindungsstellen therapeutisch genutzter monklonaler Antikörper darstellen.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

T-Zell-Therapien haben die Behandlung des multiplen Myeloms revolutioniert. Insbesondere Immuntherapien wie bispezifische Antikörper und CAR-T-Zell-Therapien, die BCMA, GPRC5D und FCRH5 als Zielmoleküle nutzen, haben eine bislang nicht vorstellbare anti-Tumor-Effektivität gezeigt. Trotz dieser beeindruckenden klinischen Erfolge sind die Interaktionen zwischen Myelomzellen und ihrem Mikromilieu weitgehend unklar. Mithilfe fortschrittlicher Bildgebungstechniken wie dSTORM und Lattice Light-Sheet Mikroskopie untersucht unser Projekt die räumliche Organisation von Immunrezeptoren und die Dynamik der Immun-Synapsenbildung. Das Ziel ist es, die Mechanismen der Immunflucht und der therapeutischen Resistenz besser zu verstehen, um die Wirksamkeit zukünftiger Immuntherapien weiter zu verbessern.

Ansatz des Forschungsprojektes

Um die räumliche Organisation von Immunrezeptoren zu untersuchen, setzen wir die CRISPR-Cas9-Technologie ein, um Myelomzellen gezielt an spezifischen, zuvor definierten Stellen im Genom zu modifizieren. Mithilfe von dSTORM analysieren wir anschließend, ob diese genetischen Veränderungen die Expression weiterer Rezeptoren beeinflussen, die als Schlüsselziele für Immuntherapien beim multiplen Myelom (MM) gelten. Diese Untersuchungen beginnen in Zelllinienmodellen und werden in primären Patientenproben validiert, um zu prüfen, ob solche Veränderungen auch mit biologischen Konsequenzen, wie der Ausbildung von Medikamentenresistenzen, im Patienten auftreten.

Wir nutzen die Lattice-Light-Sheet-Mikroskopie, um besser zu verstehen, wie Krebs- und Immunzellen miteinander interagieren. Diese fortschrittliche Technik ermöglicht es uns, lebende Zellen in 3D zu beobachten, ohne sie auf Glasplatten fixieren zu müssen. Dadurch können wir die Zellaktivitäten in Echtzeit verfolgen und präzise analysieren, wie das Immunsystem Krebszellen angreift und wie sich diese gegen die Immunantwort zur Wehr setzen. Insbesondere möchten wir primäre Patientenproben untersuchen, um zu verstehen, wie diese Zellen auf verschiedene Immuntherapien, wie Antikörpertherapien oder CAR-T-Zell-Therapie, reagieren.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

Die AG Kortüm beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit dem Multiplen Myelom, der zweithäufigsten hämatologischen Neoplasie. Würzburg zählt zu den weltweit führenden Zentren für die Behandlung dieser komplexen und schwer therapierbaren Erkrankung. Die Erforschung ist deshalb notwendig, weil das Myelom durch eine ausgeprägte genetische Heterogenität gekennzeichnet ist und das hohe Risiko birgt trotz gutem Ansprechen einen Rückfall zu erleiden. Diese Rückfälle sind nahezu immer durch eine erhöhte Rate an Medikamentenresistenz verbunden, wobei die zugrundeliegenden Ursachen zumeist im Dunklen liegen.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Wir bitten die Stiftung "Forschung hilft" um Förderung, um Erkenntnisse und frühe Daten gewinnen zu können, mit denen wir dann einen weiterführenden Antrag auf längerfristige Forschungsförderung stellen können. Unser Projektvorschlag ist innovativ und klinisch hoch relevant. Die Antragstellerin, Christina Verbruggen, ist eine talentierte Wissenschaftlerin mit ausgewiesener Expertise. Die Arbeitsgruppe und die antragstellende Klinik sind international als Exzellenzcluster im Bereich multiples Myelom anerkannt. Wir sind dankbar für die Möglichkeit, diesen Antrag zu stellen.