Personalisierte TACE-Therapie des Leberzellkarzinoms: Hypoxiefaktoren und Heatschock Proteinen

Abbildung 1: Teamfoto Personalisierte TACE-Therapie

TEAM

Im Team des Hepatologischen Forschungslabors der Medizinischen Klinik II am Universitätsklinikum Würzburg (Leitung: Prof. Dr. med. Andreas Geier/ PD Dr. rer. nat. Heike Hermanns) erforscht Dr. Sebastian Schmitz die molekulare Pathogenese gastroenterologischer Malignome, insbesondere des hepatozellulären Karzinoms. Das interdisziplinäre Team setzt sich aus Medizinern, Naturwissenschaftlern, technischen Assistentinnen und Doktoranden zusammen.

Motivation und Innovation

Im Gegensatz zu vielen anderen Tumorentitäten, für die im letzten Jahrzehnt ein Rückgang der Mortalität beobachtet werden kann, nehmen die Zahlen des hepatozellulären Karzinoms (Leberkrebs, HCC) mit beängstigender Geschwindigkeit zu. In Deutschland erkranken jedes Jahr 6000 Menschen an einem Hepatozellulären Karzinom (HCC), 4300 Patienten sterben jedes Jahr an dieser Erkrankung. Das zeigt, dass es bisher noch keine ausreichend effektive Therapie für diesen Tumor gibt. Etwa ein Drittel der Betroffenen wird im intermediären BCLC Tumorstadium B diagnostiziert, für das in der Regel keine kurativen Therapieoptionen existieren. Ein häufig eingesetztes Verfahren ist hier die Transarterielle Chemo-Embolisation (TACE), bei der über die Leistenarterie die zum Tumor führende Arterie verödet wird und gleichzeitig eine Chemotherapie in den Tumor gespritzt werden kann. Ziel laufender Forschungsprojekte ist es, das mittlere Überleben von ca. 2 Jahren zu verbessern. Dies geschieht bereits heute im Rahmen laufender klinischer Kombinationsstudien mit begleitender Immun- bzw. Chemotherapie.

Abbildung 2: Schematische Darstellung 

Ansatz des Forschungsprojektes

Ein weiterer attraktiver Ansatz zur Optimierung des Therapieerfolgs ist die Blockade der ungünstigen Reaktion des Tumorgewebes auf die lokale Behandlung. Die Verödung der Arterie im Rahmen der TACE führt im Tumor zu einem Sauerstoffmangel (Hypoxie) und einer Reduktion der zugeführten Nährstoffe. Zum einen hemmt dies das Wachstum des Tumors, gleichzeitig führt diese Therapie aber auch dazu, dass in den Tumorzellen Faktoren aktiviert werden, die zu einer Resistenz gegenüber der Chemotherapie führen. Diese Faktoren sind zum einen die Hypoxie Faktoren und zum anderen Faktoren, die Zellstress (u.a. Nährstoffmangel) reduzieren sollen, die sogenannten Heatshock Proteine. Beide Faktoren sind unabhängig voneinander mit einem schlechteren Überleben bei vielen unterschiedlichen Tumoren assoziiert. Mittlerweile gibt es die Möglichkeit beide Faktoren mit Medikamenten zu behandeln und somit möglicherweise die Prognose der Betroffenen zu verbessern. Wir möchten in diesem Pilotprojekt zunächst untersuchen, wie diese Faktoren einzeln und in Kombination das Überleben von Patienten beeinflussen. Darüber hinaus soll auch geklärt werden, wie beide Faktoren miteinander interagieren. Wie verändert die Beeinflussung des einen Faktors den anderen Faktor? Ziel dieses Pilotprojektes ist es, die Möglichkeit einer gezielten pharmakologischen Manipulation bei TACE Patient*innen zu erforschen.

Bereits seit 2014 läuft am Universitätsklinikum Würzburg eine klinische Kohortenstudie „Etablierung neuer prädiktiver und prognostischer Biomarker für hepato- und cholangiozelluläre Karzinome“ mit dem Ziel neue Biomarker mit prognostischer und therapeutischer Bedeutung zu identifizieren. Aus vorhandenen Proben von Patient*innen mit Hepatozellulären Karzinomen sollen feingewebliche Schnitte angefertigt und mit Hilfe von einer immunhistochemischen Färbung sowie mit Immunfluoreszenz Farbstoffen unter dem Mikroskop begutachtet werden. Hier wird analysiert werden, wie viele Zellen jeweils diese Faktoren aufweisen. Wie stark sind die Faktoren auf den Tumorzellen vorhanden? Sind diese Faktoren auch noch auf anderen Zelltypen wie dem Bindegewebe, dem gesunden Lebergewebe, den Immunzellen vorhanden? Danach sollen diese Faktoren mit den in der Biobank vorhandenen Daten zur Tumorbiologie (beispielsweise der Tumorgröße, das Tumorstadium und der genauen Lokalisation des Tumors) sowie den Überlebensdaten der Patienten verrechnet werden. Dabei soll berücksichtigt werden, welche vorherigen Therapien der Patient oder die Patientin bereits bekommen hat. In einem nächsten Schritt soll in einem Zellkulturmodell die wechselseitige Interaktion von beiden Faktoren funktionell untersucht werden. Im Falle positiver Ergebnisse wären weiterführende präklinische pharmakologische Interventionsstudien in einem Tumormodell in vivo naheliegend.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Da Leberkrebs weltweit zu den häufigsten Krebs-assoziierten Todesursachen gehört und auch trotz der Einführung von Immuntherapien eine effektive Behandlung intermediärer und fortgeschrittener Krankheitsstadien nur eingeschränkt existiert. Dieses Pilotprojekt verfolgt als innovativen Ansatz den ersten Schritt in Richtung einer personalisierten TACE-Therapie für das hepatozelluläre Karzinom, indem der Einfluss von den wichtigen Faktoren der Hypoxie und der Heatschock Proteinen auf das Überleben als auch deren Interaktion und Rolle als therapeutische Zielstruktur beleuchtet wird. Eine Unterstützung durch die Stiftung „Forschung hilft“ trägt dabei wesentlich zur Realisierung dieses aussichtsreichen Pilotprojekts bei.