Neuartige zielgerichtete Therapieoptionen bei gynäkologischen Tumoren

Abbildung 1: Teamfoto der Arbeitsgruppe

Die geplante Forschungskooperation vereint die klinische und molekularbiologische Expertise zweier Arbeitsgruppen: Dr. med. Carolin Curtaz ist Funktionsoberärztin für Gynäkologie mit umfangreicher Erfahrung in der operativen und konservativen Behandlung von Patientinnen der Frauenklinik sowie einem forschungsstarken Hintergrund in Tumormetastasierung und Toxikologie. PD Dr. med. Dr. rer. nat. Steinbrunn ist Oberarzt der Hämatologie/Onkologie mit ausgewiesener Expertise im Bereich der präklinischen und translationalen Forschung zu zielgerichteten Tumortherapien, speziell mit neuartigen RAS-Inhibitoren in hämatoonkologischen Tumorerkrankungen.

Motivation und Innovation

Gynäkologische Tumoren, insbesondere Ovarialkarzinom und triple-negatives Mammakarzinom (TNBC), gehören zu den aggressiven malignen Erkrankungen. Das Ovarialkarzinom ist fünfthäufigste Krebstodesursache bei Frauen, wobei insbesondere hochgradig seröse Subtypen eine schlechte Prognose aufweisen. Das TNBC macht etwa 15-20 % aller Mammakarzinome aus und zeichnet sich durch das Fehlen von Hormon- und Her2-Rezeptoren aus, was die therapeutischen Optionen erheblich einschränkt. In unserer Forschungskooperation möchten wir unsere gynäkologische und onkologische Expertise vereinen, um die bereits in anderen Tumorentitäten seit kurzem erfolgreich eingesetzten neuen Biomarker-getriebenen Therapien auch für dafür geeignete gynäkologische Tumorpatientinnen in Richtung klinischer Translation zu führen.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Im Rahmen unseres Forschungsprojekts soll die Wirksamkeit neuartiger zielgerichteter Inhibitoren des RAS/MAPK-Signalweg bei Ovarialkarzinom und TNBC getestet werden, um Patientengruppen zu identifizieren, deren Prognose durch diesen neuartigen Therapieansatz verbessert werden könnte. Als Biomarker dient hierbei das Auftreten von RAS-Mutationen bzw. die Aktivierung des nachgeschalteten RAS/MAPK-Signalwegs. Da in vitro-Zelllinienmodelle nur eingeschränkte Aussagekraft besitzen, sollen diese Daten vorrangig an Primärproben von Patientinnen erhoben werden, die durch Frau Dr. Curtaz mit Einverständnis der Patientinnen im Rahmen von Routineoperationen gewonnen werden. Aufgrund von bekannten epidemiologischen Daten gehen wir davon aus, dass sich bis zu 40 % der Ovarialkarzinome und ca. 10 % der TNBC für diese Art von Therapie eignen könnten. Daher werden wir neben der funktionellen Analyse des Therapieansprechens eine molekulare Charakterisierung dieser Proben durchführen, um Mutationen des RAS/MAPK-Signalwegs auf genomischer Ebene bzw. dessen Aktivierung auf Proteinebene nachzuweisen und mit dem Ansprechen der Proben zu korrelieren.

Abbildung 2: Tumorzellfluoreszenzfärbung

Ansatz des Forschungsprojektes

Derzeitige Therapieansätze beim Ovarialkarzinom und TNBC sind begrenzt und umfassen unter anderem Platin-basierte Chemotherapien sowie Anthrazykline und Taxane. Nur zum Teil stehen zielgerichtete Therapieansätze zur Verfügung, z.B. mit PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit BRCA-Mutationen. Eine zentrale Rolle in der Pathogenese bestimmter Untergruppen dieser Tumore spielt jedoch auch die Aktivierung des RAS/MAPK-Signalwegs. KRAS-Mutationen treten beim Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von 20-40 % auf, insbesondere in niedriggradig serösen Subtypen. Auch beim TNBC finden sich Mutationen oder Aktivierungen dieses Signalwegs, wenn auch seltener (ca. 10 %) und häufig im Kontext weiterer molekularer Veränderungen, die die MAPK-Signalkaskade aktivieren. Zusätzlich kann diese Signalwegsaktivierung unabhängig von Mutationen erfolgen, beispielsweise durch Überexpression von RAF- oder MAPK-Proteinen. Das Resultat ist eine gesteigerte Proliferation, Invasivität und Resistenz gegenüber Standardtherapien. Direkt auf RAS oder RAF abzielende Therapien sind bislang auf experimentelle Situationen oder seltene Tumorsubtypen beschränkt. Neuartige RAS-Inhibitoren haben mittlerweile in nicht-gynäkologischen Tumoren wie dem Lungen- und kürzlich auch dem Pankreaskarzinom vielversprechende Ergebnisse gezeigt, ihre Anwendung in gynäkologischen Tumoren befindet sich jedoch noch in sehr frühen Entwicklungsstadien. Lediglich MEK-Inhibitoren wie Trametinib stellen bereits eine etablierte zielgerichtete Therapieoption dar, insbesondere beim low-grade serösen Ovarialkarzinom. Jedoch adressieren diese Substanzen primär einen einzelnen Knotenpunkt in der Endstrecke des Signalwegs. Präklinische Daten deuten darauf hin, dass die breiter angelegte Hemmung auf vorgeschalteten Ebenen des Signalwegs sowie der kombinierte Einsatz dieser Inhibitoren synergistische Effekte erzielen kann, was klinisch jedoch bislang nur unzureichend untersucht ist. Hier setzt unsere Forschungskooperation an: Wir verfolgen die Hypothese, dass ein gezielter Einsatz der neuartigen pharmakologischen RAS-Inhibitoren in molekular definierten Subgruppen von Ovarialkarzinomen und TNBC ein hohes therapeutisches Potenzial besitzt und in der Kombination Resistenzmechanismen effektiver überwinden kann.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Aggressive gynäkologische Tumore weisen eine hohe Mortalität auf und benötigen daher dringend innovative Therapiekonzepte. Der Subgruppe der Patientinnen mit Ovarialkarzinom und TNBC, die eine onkogen aktivierte RAS-Signalkaskade aufweisen, bietet sich hierbei die Chance auf eine Biomarker-gesteuerte zielgerichtete Tumortherapie mit neuartigen pharmakologischen Inhibitoren. Während in anderen Tumorentitäten wie Lungenkarzinom und Pankreaskarzinom diese Therapieansätze bereits in der klinischen Routine bzw. in Phase 3-Studien angewendet werden, sind entsprechende Daten bei gynäkologischen Tumoren noch limitiert. Unsere Kombination aus klinischem Zugang zu Patientinnenproben und molekularbiologischer Expertise sichert eine hohe Wahrscheinlichkeit für relevante, translational verwertbare Ergebnisse. Das Projekt verfolgt das Ziel, patientennahe Therapien zu entwickeln, die präzise auf die molekulare Charakteristik dieser Tumoren zugeschnitten sind. Nur so kann abschließend eingeschätzt werden, wie erfolgversprechend die klinische Anwendung dieser Inhibitoren sein wird. Aufbauend auf diesen Vorarbeiten ist perspektivisch die Überführung in eine externe Förderung vorgesehen.