Multi-Omics zur Aufklärung der Entstehung von Proteasom-Inhibitor-Resistenz beim Multiplen Myelom
Team
Die AG Kortüm ist dem Lehrstuhl für translationale Myelomforschung sowie dem Lehrstuhl für Hämatologie und Onkologie (Medizinischen Klinik und Poliklinik II) zugeordnet. Ihr Fokus liegt auf der Untersuchung sowohl grundlegender wissenschaftlicher als auch translationaler Fragestellungen. Ein zentraler Forschungsbereich betrifft die Aufklärung von Therapieresistenz im Multiplen Myelom (MM). Dabei werden genetische, epigenetische und immunologische Veränderungen analysiert, ebenso wie die Prozesse der Selektion unter verschiedenen Tumortherapien. In den vergangenen Jahren hat die Arbeitsgruppe bedeutende Erkenntnisse zu den Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber immunmodulatorischen Substanzen, Proteasom-Inhibitoren und der Immuntherapie beim Multiplen Myelom veröffentlicht.
Motivation und Innovation
Motivation unserer Arbeitsgruppe ist es die Situation sowie Lebensqualität von Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen zu verbessern, wobei tiefgreifendes Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen entscheidend ist, um dieses Ziel zu erreichen. Die Entschlüsselung dieser Mechanismen durch eine Kombination aus klinischen und molekularbiologischen Aspekten ermöglicht die Identifizierung neuer Therapietargets und damit langfristig eine Verbesserung der Behandlungsoptionen für die Patienten. Unsere junge und internationale Arbeitsgruppe ist bestrebt, durch innovative Ansätze und internationale Zusammenarbeit hier nicht nur einen signifikanten Beitrag zur Wissensvermehrung zu leisten, sondern ganz konkret translational anwendbare Erkenntnisse zu generieren, die zeitnah Anwendung in der Klinik finden.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Die Verwendung von Proteasom-Inhibitoren (PIs) wie z.B. Bortezomib und Carfilzomib hat sich als vielversprechende Therapiestrategie erwiesen, um das Wachstum von Krebszellen zu hemmen. Jedoch entwickeln alle behandelten Patienten im Verlauf ihrer Behandlung eine Resistenz gegen diese Substanzgruppe. Die Multiomics-Analyse erlaubt uns neue Einsichten in die zugrundeliegenden Mechanismen der Proteasom-Inhibitor-Resistenz zu gewinnen. Hierdurch wird es uns ermöglicht gezielte Ansätze zur Überwindung dieser Resistenz zu entwickeln und die Wirksamkeit der Behandlung mit Proteasominhibitoren für Patienten mit Multiplem Myelom zu verbessern.
Ansatz des Forschungsprojektes
Um die Mechanismen der Resistenzentwicklung zu entschlüsseln, haben wir eine Reihe von verschiedenen MM-Zelllinien entwickelt, die gegen Bortezomib oder Carfilzomib resistent sind. Mittels (Epi-)Genomik, Transkriptomik und Proteomik erwerben wird ein umfassendes Verständnis der zugrundeliegenden biologischen Mechanismen der im jeweiligen Modell etablierten Resistenz. Anschließend korrelieren wir die gewonnenen Ergebnisse mit bereits vorliegenden Proteomischen Datensätzen unserer Modelle. Durch die Integration dieser unterschiedlichen Analytika können wir komplexe Interaktionen wie prä-/post-transkriptionelle Genregulationen und Signalwege identifizieren, die zur Entstehung der Resistenz beitragen. Die durch die Multiomics-Analyse identifizierten Kandidatengene werden wir mittels Gene-Editing sowie Therapiesensitivitätsbestimmung auf funktioneller Ebene weiterverfolgen und validieren.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Das Multiple Myelom ist die zweithäufigste hämatologische Krebserkrankung. Es entsteht durch die unkontrollierte Vermehrung von Plasmazellen, einer speziellen Art von weißen Blutzellen, die normalerweise für die Produktion von Antikörpern verantwortlich sind. Diese Krankheit zeichnet sich durch eine hohe genetische Vielfalt und Instabilität aus. Daher treten auch nach erfolgreicher Behandlung oft Rückfälle auf, die gegen Medikamente resistent sein können. Trotz erheblicher Fortschritte in der Therapie führt das Multiple Myelom bei den meisten Patienten immer noch zum Tod.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Die Behandlung des Multiplen Myeloms umfasst in der Regel eine Kombination aus Chemotherapie, Immuntherapie, Knochenmarktransplantation und anderen zielgerichteten Therapien. Obwohl viele Patienten mit einer angemessenen Behandlung eine Remission erreichen und ihre Lebensqualität verbessern können, verhindert die Entwicklung von Resistenzen gegen solche Therapieansätze eine Heilung. Durch ein vertieftes Verständnis der Resistenz gegen Proteasom-Inhibitoren können gezielte Strategien zur Überwindung dieser Resistenz entwickelt werden.