Verbesserte Antitumoraktivität von CAR-T-Zellen durch Aktivierung des angeborenen Immunsystems
Team
Die junge und innovative Forschungsgruppe um Dr. Stefan Ebert und Dr. Ignazio Caruana in der Abteilung für pädiatrische Onkologie der Universitätskinderklinik Würzburg konzentriert sich auf die Entwicklung neuer immuntherapeutischer Ansätze für refraktäre und rezidivierte Tumorpatienten, basierend auf der Grundlage von Zell- und Gentransfertechnologien. Dabei stehen vor allem die Verbesserung von CAR-Konstrukten und die Realisierung der klinischen Translation in verschiedenen hämatologischen und soliden Tumormodellen im Vordergrund.
Das interdisziplinäre Team besteht aus erfahrenen Biologen, Molekularbiologen, Biochemikern, technischen Assistenten und arbeitet eng mit den Ärzten der Kinderklinik zusammen. Zudem ist es hervorragend mit anderen Forschungsgruppen in Italien, Dänemark und Schweden, die ebenfalls über Erfahrung in den Bereichen NK-Zellen, Mikroskopie, Arzneimittelscreening und Big Data-Integration und -Analyse mittels künstlicher Intelligenz verfügen, verknüpft.
Motivation und Innovation
In den letzten Jahrzehnten wurden auf dem Gebiet der pädiatrischen Onkologie große Fortschritte erzielt. Dennoch haben Kinder, die an rezidivierenden oder resistenten Tumoren leiden, immer noch einen ungünstigen klinischen Verlauf. Für diese Patientengruppe besteht die dringende klinische Notwendigkeit, neue Behandlungsstrategien zu finden, die effizienter und weniger toxisch sind.
Es konnte eindeutig gezeigt werden, dass Tumore auf eine Immuntherapie ansprechen. Trotz des Erfolgs der chimären Antigenrezeptor (CAR)-Therapie bei B-Zell-Malignomen und der Zulassung dieser Strategie als offizielles Medikament sind die Herausforderungen, die eine erfolgreiche Translation dieser Ergebnisse auf solide Tumoren zulassen, nach wie vor erheblich. Neben einer schlechten Persistenz und Funktionalität der übertragenen CAR-T-Zellen stellt vor allem das immunsuppressive Tumormikromilieu (TME) das Haupthindernis für eine erfolgreiche Immuntherapie bei soliden Tumoren dar. Wenn es gelingt die Effektorzellen nach der Infusion in den Patienten in einem Stadium mit verbesserter Aktivität und Persistenz zu halten, würde dies die therapeutische Wirksamkeit deutlich verbessern.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Basierend auf den Daten unserer präklinischen in vitro-Ergebnisse sowie einer klinischen Phase I/IIa-Studie am Menschen wollen wir die Erkennung des Tumors gezielt verbessern, indem wir auf die Heterogenität des Tumors abzielen und zusätzlich eine langfristige Funktionalität und Persistenz von CAR-T und NK-Zellen bei refraktären malignen Erkrankungen, die durch ein nicht permissives TME gekennzeichnet sind, fördern.
Daher planen wir, eine Version 2.0 von CAR-T-Zellen zu entwickeln, die in der Lage sind:
- die Wirksamkeit, Persistenz und Expansion innerhalb des immunsuppressiven TME aufrecht zu erhalten, sowie
- körpereigene Immunzellen mit Effektorfunktionen, insbesondere NK- und γ/δ-T-Zellen, zu rekrutieren.
Ansatz des Forschungsprojektes
Die Wirksamkeit gentechnisch veränderter T-Zellen ist vor allem aufgrund der genetischen Heterogenität von soliden Tumoren und des immunsuppressiven TME, das die Proliferation, Persistenz und Expansion von Effektorzellen aktiv unterdrücken kann, begrenzt. Wir konnten bereits zeigen, dass myeloide Suppressorzellen die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen bei refraktären Neuroblastom-Patienten negativ beeinflussen und andere Immuneffektorzellen, wie NK- und/oder γ/δ-T-Zellen, im Zusammenspiel mit zytotoxischen T-Lymphozyten auf eine positive prognostische Wirkung hinweisen, wenn sie in solide Tumore eindringen.
Diese Ergebnisse erfordern eindeutig eine neue Strategie, die es ermöglicht die Tumorheterogenität an unterschiedlichen Angriffspunkten besser zu adressieren sowie körpereigene Effektorzellen direkt in Richtung Tumor zu rekrutieren. Dadurch kann die Entwicklung von Immunevasionsmechanismen reduziert und zudem besser auf Elemente mit immunsuppressiver Kapazität, wie tumorassoziierten Fibroblasten, polarisierten M2-Makrophagen und myeloiden Suppressorzellen, im TME abgezielt werden. Dies wird zu einer signifikanten Verbesserung des TME führen, indem es von immunologisch „kalt“ zu „heiß“ umgewandelt wird und dadurch im Zuge einer lokalen Entzündungsreaktion die Infiltration, Aktivität und Persistenz der genetisch veränderten T-Zellen sowie anderer Immunzellen mit Effektorfunktion fördert.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Der in diesem Projekt entwickelte Therapieansatz kann abhängig vom eingesetzten CAR der 4. Generation auf verschiedenste Tumoren angewandt werden. Zunächst wollen wir uns auf Neuroblastome und Sarkome, pädiatrische Tumoren mit sehr schlechter Prognose, konzentrieren. Tatsächlich kann das Prinzip aber auf alle CAR-T-Plattformen angewandt werden, somit können auch andere maligne Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen davon profitieren.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Diese Strategie wird die Ergebnisse bei pädiatrischen Patienten, die an rezidivierenden oder resistenten Tumoren leiden, deutlich verbessern und eine stärkere und lang anhaltende Antitumorreaktion hervorrufen. Darüber hinaus wird diese neue und noch nicht erforschte Strategie wesentlich dazu beitragen, die langfristige Wirksamkeit und Persistenz der CAR-T-Zelltherapie zu verbessern. Die Ansätze garantieren eine geringe Toxizität, einen kurzen Krankenhausaufenthalt und werden die Lebensqualität dieser Patienten enorm verbessern. Zusätzlich kann dieser Ansatz auch auf andere solide oder stark immunsuppressive maligne Erkrankungen ausgeweitet werden.
Daher ist die Strategie, die wir in diesem Projekt untersuchen wollen, von entscheidender Bedeutung, um die Wirksamkeit und Persistenz unserer CAR-T-Zellen der 4. Generation deutlich zu verbessern und die Grundlagen für Toxikologie- und Wirksamkeitsstudien nach guter Laborpraxis zu schaffen, die für die Erstellung eines neuen „Investigator Medicinal Product Dossier“ (IMPD) und dessen Einreichung bei der nationalen Zulassungsbehörde erforderlich sind.