Exanthem als Indikator für ein Therapieansprechen auf Mogamulizumab beim kutanen T-Zell-Lymphom

Abbildung 1: Wissenschaftliche Arbeitsgruppe 

TEAM

In der Arbeitsgruppe beschäftigen wir uns seit vielen Jahren mit den molekularen Veränderungen bei Hautlymphomen. Darauf basierend untersuchen wir Möglichkeiten, die Diagnostik von Hautlymphomen und insbesondere die Therapie bei fortgeschrittenen Stadien dieser Erkrankung zu optimieren. Unter der Leitung von Prof. Dr. med. Marion Wobser setzt sich das Team aus erfahrenen BiologInnen, ÄrztInnen, DoktorandInnen und technischen AssistentInnen zusammen.

Motivation und Innovation

Patienten in fortgeschrittenen Stadien von kutanen T-Zell-Lymphomen zeigen eine deutliche Beeinträchtigung der Lebensqualität, ein häufig nur kurzfristiges Ansprechen auf bisherige Behandlungsmaßnahmen und eine reduzierte Lebenserwartung. Somit ist eine optimierte Patientenauswahl im Sinne einer personalisierten Medizin und eine Verbesserung der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen von fundamentalem Interesse. Unter Berücksichtigung der Lebensqualität ist auch ein eingehenderes Verständnis von Therapie-assoziierten Toxizitäten mit gezieltem Nebenwirkungsmanagement zentral. Diese Ziele stehen im Fokus unserer translational ausgerichteten Forschungsarbeiten.

Hintergrund des Forschungsprojektes

Mogamulizumab ist ein humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen CCR4. Das Zielantigen CCR4 wird von kutanen T-Zell-Lymphomen exprimiert, sodass nach Bindung von Mogamulizumab an die Tumorzelle diese mit Hilfe von Immunzellen abgetötet wird. CCR4 wird allerdings auch auf anderen Zellen, wie z.B. regulatorischen T-Zellen, exprimiert. Dies könnte möglicherweise das Auftreten von (Auto-)Immunreaktionen unter einer Therapie mit Mogamulizumab erklären, ist jedoch bisher noch nicht systematisch untersucht.

Ein durch Mogamulizumab verursachter Hautausschlag (Mogamulizumab-associated rash, MAR) tritt bei Patienten mit Mycosis fungoides und dem Sézary-Syndrom häufig auf. Der Hautausschlag ähnelt sowohl klinisch als auch histologisch oft stark einem kutanen T-Zell-Lymphom (Abbildung 2, 3). Ein MAR kann unterschiedliche klinische Erscheinungsformen aufweisen, welche einer Psoriasis, granulomatösen Hauterkrankungen oder einem Ekzem ähneln können.

Die Unterscheidung zwischen MAR und einem echten Lymphomrezidiv ist allerdings von entscheidender Bedeutung, da MAR mit einem besseren Ansprechen auf die Behandlung mit Mogamulizumab und demzufolge möglicherweise einer besseren Überlebensrate einhergeht, und somit ein unnötiges Absetzen der Medikamente die Behandlungsergebnisse beeinträchtigen kann.

Abbildung 2: Mogamulizumab-assoziiertes Exanthem (MAR) beim kutanen T-Zell-Lymphom.

Unter Therapie mit Mogamulizumab können Patienten kutane Nebenwirkungen (Hautausschlag, MAR) entwickeln, welche klinisch und histologisch nur schwierig von einem Rezidiv bzw. Progress des kutanen T-Zell-Lymphoms zu unterscheiden sind. Das Auftreten eines MAR ist mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Genau an diesem kritischen Punkt soll das Forschungsprojekt mit den folgenden Fragestellungen ansetzen: 

• Was ist die Ursache für den Hautausschlag unter Mogamulizumab?
• Warum ist das Auftreten des Hautausschlages mit einem besseren Therapieansprechen verbunden?
• Welche molekularen Marker helfen, den Hautausschlag exakter von einem Lymphomrezidiv unter Mogamulizumab-Therapie zu unterscheiden?
• Wie lassen sich diese molekularen Marker zukünftig in das diagnostische work-up von Hautveränderungen unter Mogamulizumab integrieren?

Abbildung 3: Differenzierung von MAR versus Lymphom.

Methodischer Algorithmus zur exakten Differenzierung zwischen MAR und Lymphommanifestation.

Ansatz des Forschungsprojektes

Wir wollen Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen untersuchen, die während einer Therapie mit Mogamulizumab neue Hautveränderungen entwickelt haben. Zentrale Fragestellung der nachfolgenden Untersuchungen ist die Differenzierung zwischen MAR und kutanen Lymphommanifestationen und ein besseres Verständnis der Pathogenese des MAR.

Die Hautveränderungen werden in einem ersten Schritt klinisch exakt charakterisiert und kategorisiert (Kategorien: exanthematisch, lichenoid, psoriasiform, granulomatös, ekzematös) und fotodokumentiert. Parallel erfolgen konventionell-histologische und immunhistologische Untersuchungen der entsprechenden Hautbiopsien, welche durch Klonalitätsanalysen des T-Zell-Rezeptors (BIOMED2-Protokoll) ergänzt werden. Die Bilddateien (klinische Fotos, digitalisierte whole slide images (WSI)) sollen für weitere Analysen mittels künstlicher Intelligenz (AI) genutzt werden.

Für ein Verständnis, welche Zellen beim MAR eine Rolle spielen, sollen diese mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) untersucht werden. Dies erlaubt uns nicht nur, unterschiedliche zelltypspezifische Expressionsmerkmale in Hautveränderungen von MAR versus Lymphom herauszuarbeiten, sondern auch die molekularen Ursachen des MAR besser zu verstehen. Eine exakte Differenzierung von MAR versus Lymphomrezidiv ist fundamental, da ein MAR mit einem guten Therapieansprechen auf eine Mogamulizumab-Therapie assoziiert ist und somit eine Therapiefortführung zur Verlängerung der Überlebenszeit anzustreben ist (Abbildung 3), ein Lymphomrezidiv jedoch einen Therapieabbruch und eine schlechtere Prognose impliziert.

Zudem werden die scRNAseq Daten auch Hinweise geben welche Mechanismen in den Lymphomzellen zur Resistenz gegen Mogamulizumab führen und so mögliche neue Therapieoptionen aufzeigen. Ergänzend werden Serumproben vor Therapie und unter Therapie mit Mogamulizumab +/- MAR hinsichtlich inflammatorischer Zytokine (ELISA) untersucht. Als Kontrolle dienen Serumproben/Hautbiopsien von Patienten mit inflammatorischen Dermatosen (Psoriasis, atopisches Ekzem, Lichen ruber).

Neue molekulare Marker, welche mittels dieses experimentellen Ansatzes identifiziert wurden, sollen in einem weiteren Schritt mittels Immunhistochemie für eine zukünftige Einsetzbarkeit in der Routinediagnostik validiert werden. Somit versprechen wir uns für die klinische Routine und die Behandlung unserer Lymphompatienten mit Mogamulizumab einen unmittelbaren Nutzen.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Der zentrale Antrieb für unsere wissenschaftlichen Arbeiten ist das gemeinsame Bestreben unseres Forschungsteams, zielgerichtete Therapieansätze wie Mogamulizumab durch diese Erkenntnisse so zu optimieren, dass wir in Zukunft das Therapieansprechen verbessern und folglich die Lebensdauer von Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen verlängern können. Diese Motivation unseres translational ausgerichteten Forschungsansatzes fügt sich somit in das Konzept der Stiftung „Forschung hilft“.