Das theranostische Target CXCR4 – Therapie-Effizienz bei hämatologischen Neoplasien
Dieses Projekt wurde 2023 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 12.500 Euro gefördert.
Team
Das Team besteht aus dem Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (Prof. Dr. med. Andreas Buck), Oberärzt*innen der Klinik für Nuklearmedizin sowie medizinischen Doktorand*innen. Diese beschäftigen sich primär mit der Auswertung der PET/CTs (visuelle und quantitative Analyse) sowie der Auswertung der klinischen Verlaufsdaten der CXCR4-gerichteten Radioligandentherapie (teilweise mit zusätzlicher Radioimmuntherapie). Es besteht eine enge Kooperation mit dem präklinischen PET-Bildgebungslabor am Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz am Universitätsklinikum Würzburg.
Motivation und Innovation
Unsere Arbeitsgruppe hat sich zum Ziel gesetzt, insbesondere austherapierten Patient*innen eine effektive Therapie mit Radioliganden ggf. mit Radioimmunkonjugaten anbieten zu können. Hierbei steht die therapeutische Effizienz im Vordergrund, weshalb primär Patient*innen mit einem radioaktiven Therapeutikum behandelt werden, welche vorab in einer PET/CT-Bildgebung mit dem identischen Targetmolekül einen suffizienten Besatz der Zielstruktur aufweisen („Theranostics“).
Nothing in life is to be feared, it is only to be understood. Now is the time to understand more, so that we may fear less.
Marie Curie – Nobelpreisträgerin für Physik und Chemie, führte das Wort “radioaktiv” ein.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Wir konnten in enger Kooperation mit der Medizinischen Klinik und Poliklinik II, Hämato-Onkologie (Direktor: Prof. Dr. med. Hermann Einsele) feststellen, dass ein erhöhter CXCR4-Besatz in-vivo insbesondere in hämatologischen Erkrankungen wie dem Marginalzonen-Lymphom vorliegt. So konnte bei Patient*innen mittels eines CXCR4-gerichteten PET/CTs festgestellt werden, dass in einem erheblichen Anteil der Patient*innen mehr Lymphommanifestationen detektiert werden können als dies mit dem derzeitigen Standard möglich ist. Der erhöhte CXCR4 Besatz auf der Lymphomzelloberfläche – nachgewiesen durch das CXCR4-PET/CT – ermöglicht aber nicht nur eine bessere Ausbreitungsdiagnostik, sondern kann auch Kandidat*innen identifizieren, die von einer CXCR4-gerichteten Radioligandentherapie besonders profitieren. Hierbei wird auf unserer nuklearmedizinischen Isotopenstation ein CXCR4-gerichetes Radiotherapeutikum verabreicht, dass bei eigentlich austherapierten Patient*innen u.a. mit T-Zell Lymphom ein Ansprechen erreichen konnte. Zudem kann mit dieser Therapie auch eine Stammzell-Eradikation erreicht werden (Myeloablation) und Patient*innen somit für eine Knochenmarkstransplantation vorbereitet werden.
Dennoch sind Daten hinsichtlich des Risikoprofils (Toxizität) und des Anti-Lymphom Effekts derzeit nur auf kleine Kohorten beschränkt. Zudem ist unklar, wie stark der myeloablative Effekt ausgeprägt ist, um eine Stammzelltransplantation durchführen zu können. Diese jedoch hochrelevanten Aspekte sollen nun in einer umfassenden Kohorte an Patient*innen mit hämatologischen Erkrankungen, welche exklusiv am Universitätsklinikum Würzburg vorliegt, erfasst werden. So konnte in einer kleinen Gruppe von Patient*innen erst kürzlich ein entsprechender myeloablativer und Anti-Lymphom-Effekt gezeigt werden. Diese präliminären Ergebnisse sollen nun an weiteren Fällen, die auf unserer Isotopenstation behandelt wurden, bestätigt werden.
C-X-C Motiv Chemokin Rezeptor-4 gerichteter Radiotracer, der zur Visualisierung des Rezeptor-Besatzes in der Positronen-Emissionstomografie eingesetzt wird.
Ansatz des Forschungsprojektes
Eine Datenbankabfrage auf unserer Isotopenstation wird Patient*innen identifizieren, die eine CXCR4-gerichtete Radioligandentherapie (teilweise in Kombination mit Radioimmuntherapien) erhalten haben. Es werden laborchemische Parameter am Tag vor der Therapie, am Tag der Therapie, zwei Tage nach Therapie (Entlasstag von unserer Isotopenstation) und vor Einleitung einer Konditionierungstherapie bestimmt. Wir werden zur Erfassung eines Anti-Lymphom-Effekts den Lactat Dehydrogenase-Spiegel (LDH) über die Zeit erfassen. Zudem werden unerwünschte Ereignisse nach CTCAE v. 5.0 evaluiert. Insbesondere werden wir auf Tumorlyse-Syndrom unter Therapie screenen. Außerdem wird der Abfall der blutbildenden Zellen erfasst, um einen myeloablativen Effekt darzustellen.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Es wurden hämatologische Neoplasien bildgebend untersucht und behandelt. Es wird getestet, ob ein CXCR4-gerichtetes PET/CT entsprechende Lymphommanifestationen, die die Zielstruktur überexprimieren, identifizieren kann. Ist dies der Fall, werden die Patient*innen einer CXCR4-gerichteten Radioligandentherapie zugeführt. Unser Konzept aus Bildgebung und Therapie (Theranostics) soll langfristig auch auf andere solide Tumoren übertragen werden.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Unser Theranostics-Ansatz kann Patient*innen durch hochselektive, radioaktive Biomarkersonden gezielt identifizieren, die für eine Chemokin-Rezeptor-Radioligandentherapie ggf. in Kombination mit Radioimmuntherapien in Frage kommen. Dadurch ist dieses Therapiekonzept primär Patient*innen vorbehalten, bei denen von einer Wirksamkeit ausgegangen wird. Somit werden andere Therapien nicht verzögert. Zudem konnten wir in eigentlich austherapierten Fällen bereits einen Wirkeffekt erzielen.