Beeinflussung der DLL3-Expression durch Systemtherapien bei neuroendokrinen Neoplasien

Verantwortliche Personen:: AG Weich – Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg

Abbildung 1: Teamfoto der Arbeitsgruppe

Die Arbeitsgruppe um PD Dr. med. Alexander Weich am gastroenterologischen Forschungslabor des Universitätsklinikums Würzburg beschäftigt sich seit vielen Jahren mit translationaler Forschung zu neuroendokrinen Neoplasien. Im Mittelpunkt stehen die Entwicklung neuer zielgerichteter Therapien sowie die Untersuchung von Resistenzmechanismen und prädiktiven Biomarkern.

Das multidisziplinäre Team aus PD Dr. med. Alexander Weich, Dr. Christof Däubler und Tabea Köhler (Gastroenterologie), Dr. Dorothee Rogoll, Antje Volk und Kerstin Backhaus (gastroenterologisches Labor) arbeitet eng mit Nuklearmedizin, Pathologie und Radiologie zusammen. Durch die direkte Anbindung an das zertifizierte ENETS Center of Excellence (ENETS CoE) können experimentelle Erkenntnisse schnell in klinisch relevante Fragestellungen übertragen werden.

Für das beantragte Projekt stehen etablierte Zelllinien, patientenabgeleitete Organoide sowie moderne molekularbiologische Methoden zur Untersuchung der DLL3-Expression zur Verfügung.

Motivation und Innovation

Neuroendokrine Karzinome gehören zu den aggressivsten Tumoren unter den neuroendokrinen Neoplasien. DLL3 hat sich dabei als besonders wichtiges neues Angriffsziel entwickelt, hier werden gerade neu Behandlungsansätze aus einer Kombination aus einer DLL3 gerichteten Immuntherapie und Chemotherapie in Studien unter anderem am Uniklinikum Würzburg untersucht. Gleichzeitig ist bisher kaum untersucht, ob die in der Klinik eingesetzten Systemtherapien wie unterschiedliche Chemotherapeutika die DLL3-Expression auf den Tumorzellen beeinflussen. Genau diese Lücke schließen wir mit dem beantragten Teilprojekt. Unser Ansatz ist deshalb innovativ, weil wir nicht nur die reine Expression messen, sondern die Dynamik unter Therapie systematisch in Zellmodellen und patientenabgeleiteten Modellen untersuchen.

„Nur wenn wir verstehen, wie sich DLL3 unter Therapie verändert, können wir neue zielgerichtete Behandlungen optimal einsetzen.“

PD Dr. med. Alexander Weich

Abbildung 2: Schematische Darstellung

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Ziel ist es, die DLL3-Expression nach Behandlung mit klinisch relevanten Substanzen zu charakterisieren und Faktoren zu identifizieren, die DLL3 erhöhen, vermindern oder stabilisieren. Dadurch sollen die Grundlagen geschaffen werden, um DLL3-gerichtete Therapien besser zu planen und rational mit anderen Medikamenten zu kombinieren.

Ansatz des Forschungsprojektes

Untersucht werden etablierte neuroendokrine Zelllinien und patientenabgeleitete Organoide. Die Tumormodelle werden mit ausgewählten Chemotherapien und weiteren systemischen Therapien behandelt. Anschließend analysieren wir die DLL3-Expression auf mRNA- und Proteinebene mit qRT-PCR, Western Blot und immunzytochemischen Verfahren. Ergänzend untersuchen wir zentrale Marker der neuroendokrinen Differenzierung, insbesondere ASCL1 und NEUROD1, um mögliche Umstellungsprozesse der Tumorzellen besser zu verstehen. Aus den Ergebnissen sollen diejenigen Substanzen und Kombinationen hervorgehen, die DLL3 in einer therapeutisch relevanten Weise beeinflussen.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

Im Mittelpunkt stehen hochgradige neuroendokrine Neoplasien, insbesondere neuroendokrine Karzinome (NEC) und NET G3. Diese Tumoren wachsen aggressiv und sprechen oft nur vorübergehend auf Standardtherapien wie platinbasierte Chemotherapie an, sodass dringend neue, wirksamere Behandlungsstrategien benötigt werden.

Ein vielversprechender neuer Ansatz sind zielgerichtete Immuntherapien gegen das Oberflächenmolekül DLL3, das bei diesen Tumoren häufig stark exprimiert wird. Beim kleinzelligen Lungenkarzinom konnte mit dem T-Zell-Engager Tarlatamab bereits ein klinischer Durchbruch erzielt werden. Weitere Substanzen wie Obrixtamig werden bei neuroendokrinen Karzinomen aktuell in klinischen Studien – auch in Kombination mit Chemotherapie – untersucht.

Diese Therapien sind jedoch stark von der DLL3-Expression abhängig. Erste Hinweise zeigen, dass Standardtherapien wie Chemotherapie diese Zielstruktur verändern können. Ein besseres Verständnis dieser Effekte ist daher entscheidend, um Therapien sinnvoll zu kombinieren und die Behandlungsergebnisse für Patientinnen und Patienten zu verbessern.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

DLL3 ist eine vielversprechende Zielstruktur für neue Krebstherapien, doch die Stabilität seiner Expression unter Behandlung ist bisher unzureichend verstanden. Unser Projekt liefert genau die Daten, die für den nächsten translationalen Schritt notwendig sind: Welche Vorbehandlung macht Tumorzellen empfänglicher für DLL3-gerichtete Therapien, und welche Therapien könnten deren Wirksamkeit mindern? Die Ergebnisse sind direkt für die klinische Therapieplanung relevant und können helfen, Patienten künftige Behandlungen gezielter und wirksamer zugänglich zu machen.