Wie kann die Therapieresistenz bei metastasiertem Mundkrebs überwunden werden?
Abbildung 1: Das Kernteam
Team
Unser innovatives Team besteht aus jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern mit ausgewiesener zellbiologischer, bioinformatischer und klinischer Expertise. Unser Vorhaben verfolgt einen interdisziplinären und translationalen Ansatz. Daher wird das Projekt als enge Kooperation zwischen der biomedizinischen Forschungsgruppe um Kai Kretzschmar und der klinischen Forschungsgruppe um Stefan Hartmann durchgeführt. Das Kernteam umfasst neben Herrn Kretzschmar und Herrn Hartmann, eine biomedizinische Doktorandin, einen bioinformatischen Doktorand und zwei Medizische Technologinnen für Laboratoriumsanalytik (MTL).
Abbildung 2: Ein Überblick über das Projekt
Motivation und Innovation
Mundkrebs, auch Mundhöhlenkarzinom genannt, ist die häufigste Form von Kopf-Hals-Krebs. Die Erkrankung führt häufig zu Metastasen und Rückfällen. Etwa die Hälfte der Erkrankten stirbt daran. Die Zahl der Erkrankungen nimmt weltweit zu. Vor allem bei jungen Menschen wird die Krankheit immer häufiger diagnostiziert. Die Behandlung wirkt individuell unterschiedlich und ist häufig mit zum Teil starken Nebenwirkungen verbunden. Dies kann die Lebensqualität beeinträchtigen. Zudem gibt es kaum neue zugelassene Therapien für diese Erkrankung. In den letzten zwanzig Jahren wurden gerade einmal drei Medikamente zugelassen. Die neuen Therapieansätze sind aber nicht immer ausreichend wirksam, vor allem wenn die Erkrankung metastasiert ist. Dies ist für uns eine große Motivation, durch translationale Krebsforschung neue, innovative Therapiestrategien zu entwickeln. Um das Therapieansprechen und insbesondere die Therapieresistenz bei metastasierten Patientinnen und Patienten besser zu verstehen und zu überwinden, nutzen wir einen hochinnovativen Ansatz, der uns völlig neue Möglichkeiten eröffnet: Wir kombinieren neuartige dreidimensionale Krebszellkulturmodelle, so genannte Tumororganoide, mit realitätsnahem, mikroskopiebasiertem Wirkstoffscreening und modernster molekularbiologischer Technologie, der Transkriptomanalyse auf Einzelzellebene.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Wir wollen wissen, warum manche Patientinnen und Patienten mit metastasiertem Mundkrebs nicht auf die Therapie ansprechen und wie dies überwunden werden kann. Wir vermuten, dass unter bestimmten Umständen bereits in den Metastasen einzelne Tumorzellen vorhanden sind, die gegen die Therapie resistent sind. Wir wollen daher den Prozess der Therapieresistenz in dreidimensionalen Zellkulturmodellen des metastasierten Mundkrebses, so genannten Tumororganoiden, nachvollziehen und therapieresistente Tumorzellen identifizieren. Dazu nutzen wir neben dem mikroskopisch basierten Wirkstoffscreening auch die Transkriptomanalyse auf Einzelzellebene, um zu verstehen, wie es diesen Tumorzellen gelingt, der Therapie zu entgehen. Mit diesen molekularbiologischen Untersuchungen verfolgen wir das Ziel, neue molekulare Angriffspunkte für therapieresistente Tumorzellen zu finden. Auf diese Weise wollen wir neue, auf die Person zugeschnittene Kombinationen mehrerer Wirkstoffe entwickeln, um eine bessere Behandlung zu erreichen.
Abbildung 3: Gewebsschnitt durch eine Mundkrebs-Metastase. Das Tumorgewebe ist in rot angefärbt mit den sich teilenden Tumorzellen in grün. Die Zellkerne aller Zellen sind in blau angefärbt.
Ansatz des Forschungsprojektes
In Vorarbeiten haben wir erstmals dreidimensionale Krebszellkulturmodelle, so genannte Tumororganoide, aus Mundkrebsmetastasen etabliert. Diese „Minitumore“ werden wir nun für mikroskopiebasierte Wirkstoffscreenings nutzen, um therapieresistente Tumorzellen zu identifizieren. In einem zweiten Schritt werden diese therapieresistenten Zellen zu neuen Tumororganoiden kultiviert. Tumororganoide vor und nach der Therapie untersuchen wir dann mit modernen so genannten Transkriptomanalysen auf Einzelzellebene auf veränderte Genexpressionsmuster, die für die Therapieresistenz verantwortlich sein könnten. Mit Hilfe neuester bioinformatischer Methoden identifizieren wir molekulare zelluläre Angriffspunkte, die durch bereits verabreichte oder noch in der klinischen oder präklinischen Erprobung befindliche Wirkstoffe blockiert werden. Dazu gleichen wir unsere Ergebnisse mit Datenbanken ab, die Tausende von Wirkstoffen und deren molekulare Angriffspunkte enthalten, um potenziell geeignete Wirkstoffe herauszufiltern. Basierend auf diesen Erkenntnissen werden wir die vielversprechendsten Therapieansätze mit dem höchsten Wirkungspotenzial an den Tumororganoiden testen. Dazu gehört auch die Kombinationstherapie mit zwei oder mehr Wirkstoffen. Unser innovativer Ansatz soll es langfristig ermöglichen, neue, hochpräzise und personalisierte Therapien gegen metastasierten Mundkrebs zu entwickeln.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Wir wollen neue und bessere Möglichkeiten zur Behandlung von Mundkrebs, auch Mundhöhlenkarzinom genannt, entwickeln. Es handelt sich hierbei um die häufigste Form von Kopf-Hals-Krebs und führt oft zur Bildung von Metastasen und Rezidiven. Jede zweite erkrankte Person stirbt daran. Die Zahl der Erkrankten steigt weltweit kontinuierlich. Die Tumorerkrankung wird besonders bei jungen Menschen immer häufiger diagnostiziert.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Wir sind ein junges, hochmotiviertes Team am Universitätsklinikum Würzburg, das innovative Ansätze nutzt, um verbesserte Therapien für metastasierten Mundkrebs zu entwickeln. Wir kombinieren dabei zellbiologische und molekularbiologische Methodik mit klinischem und onkologischem Fachwissen, um interdisziplinär zu forschen. Unser Ziel ist es, langfristig einen entscheidenden Beitrag leisten, um hochpräzise und personalisierte Medizin zu ermöglichen, die effektiv und nachhaltig ist und unwirksame Behandlungen sowie schwere Nebenwirkungen minimiert. Die Unterstützung unseres Forschungsprojekts durch die Stiftung „Forschung hilft“ ermöglicht es uns, unsere vielversprechenden Vorarbeiten in konkrete Forschungsprojekte zu überführen.