Verbesserung der Antitumoraktivität von CAR-T/NK-Zellen durch (gen)veränderten Zellmetabolismus

Verantwortliche Personen:
AG Caruana - Kinderklinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Würzburg

Dieses Projekt wurde 2023 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 17.500 Euro gefördert.

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Team

 

Das internationale und interdisziplinäre Forschungsteam von Dr. Ignazio Caruana besteht aus erfahrenen Biologen, Molekularbiologen, Biochemikern, technischen Assistenten und arbeitet eng mit den Ärzten der Kinderklinik zusammen.

An diesem Projekt arbeiten wir mit anderen Forschungsgruppen in Italien, Dänemark und Schweden, die ebenfalls über Erfahrung in den Bereichen Stoffwechsel, Mikroskopie, Arzneimittelscreening und Big Data-Integration und -Analyse mittels künstlicher Intelligenz verfügen.

Motivation und Innovation

 

Die adoptive Zelltherapie (ACT) ist eine personalisierte Tumortherapie, bei der patienteneigene Immunzellen entnommen, in vitro verändert und vermehrt werden und anschließend dem Patienten wieder zurück infundiert werden. Einige dieser ACTs haben die individuelle Krebstherapie revolutioniert und bieten neue Behandlungsmöglichkeiten für bislang unheilbare Krankheiten.

Um Tumorzellen besser erkennen und angreifen zu können, werden T- und NK-Zellen gentechnisch mit künstlichen Rezeptoren, so genannten chimären Antigenrezeptoren (CARs) oder exogenen Antitumor-T-Zellrezeptoren (TCRs) ausgestattet.

ACTs und insbesondere CARs haben sich bei der Behandlung bestimmter Blutkrebserkrankungen als äußerst wirksam erwiesen. Für Patienten mit bösartigen soliden Tumoren gibt es diese Therapieoption bislang nicht. Gründe für die schlechte Wirksamkeit der CAR-T-Zellen sind: 

  • die Art des Tumors,
  • das Vorhandensein eines immunsuppressiven Tumormikromillieus (TME),
  • die geringe Persistenz und Aktivität der ACT,
  • die Zellen gehen in einen dysfunktionalen erschöpften Zustand über,
  • eine geringe Anpassungsfähigkeit des zellulären Stoffwechsels, welche es ermöglicht, sich dem unwirtlichen TME anzupassen bzw. darin zu überleben.

 

Wenn es gelingt die Effektorzellen während der Produktion als auch nach der Infusion in den Patienten in einem Stadium mit hoher metabolischer Plastizität zu halten, könnte dies die therapeutische Wirksamkeit deutlich verbessern. Epigenetische Mechanismen, wie die Histon- und DNA-Methylierung, die zur genomischen Prägung und Aufrechterhaltung eines stabilen Entwicklungs- und Funktionszustands der Zellen beitragen, spielen dabei eine wichtige Rolle für die Zellplastizität.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

 

Wir entwickeln Strategien, um sowohl CAR-T/NK-, als auch antigenspezifische TCR Zellprodukte zu verbessern, indem wir:

  • ein zuverlässiges und anwenderfreundliches Herstellungsprotokoll entwickeln und
  • die Wirksamkeit, Persistenz und Expansion innerhalb des TME verbessern und gleichzeitig Neben- und Wechselwirkungen auf gesundes Gewebe minimieren.

Ansatz des Forschungsprojektes

 

Die T- und/oder NK-Zellen werden mit retroviralen Vektoren, die für CARs oder exogene TCRs kodieren, genetisch verändert. Diese genmodifizierten Zellen werden:

  • mit verschiedenen Molekülen (zugelassenen Medikamenten, epigenetischen Wirkstoffen und Lipiden) kultiviert und/oder
  • mit wichtigen Elementen des zellulären Metabolismus ko-transduziert.

 

Die Zellen werden danach kultiviert und unter Stressbedingungen in funktionellen Tests auf Proliferation, Zytotoxizität, Zytokinsekretion und Metabolomik untersucht.

Die erfolgreichsten Ansätze werden anschließend weiter in präklinischen Modellen, untersucht, um dann den Einsatz am Menschen in klinischen Studien zu ermöglichen.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

 

Mit dem von uns entwickelten Therapieansatz können abhängig vom eingesetzten Zielmolekül bzw. TCR verschiedenste Tumoren behandelt werden. Initial werden wir uns auf Neuroblastome und Sarkome, pädiatrische Tumore mit sehr schlechter Prognose, konzentrieren. Potenziell kann das Prinzip aber auf alle CAR-T/NK- und exogenen TCR-Plattformen angewandt werden. Somit können auch andere maligne Erkrankungen bei Kindern und Erwachsenen davon profitieren. 

Unser Ziel ist es, die langfristige Funktionalität und Persistenz der Zelltherapeutika zu steigern, indem wir ihre Plastizität und Fähigkeit, negativen Stimuli entgegenzuwirken, verbessern. Diese Eigenschaften sind nachweislich vermindert, wenn die malignen Zellen von einem stark immunsuppressiven TME umgeben sind.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

 

In den letzten Jahren haben mehrere präklinische und klinische Studien gezeigt, dass CAR-T/NK und exogene TCRs ihre Funktionalität sowie ihre Kapazität zum Fortbewegen, Anpassen und Überleben unter Stressbedingungen im Körper, vor allem aber innerhalb des TME, aufrechterhalten müssen, um wirksam zu sein. Die in dieser Studie vorgeschlagene Strategie hat das Potenzial, die Wirksamkeit und Persistenz vor allem aber die zelluläre Fitness dieser ACTs bei soliden Malignomen, Lymphomen und hämatologischen Neoplasien maßgeblich zu verbessern. Zu guter Letzt gewährleistet unser Ansatz auch eine signifikante Verbesserung des TME, indem das TME von immunologisch "kalt" in "heiß" umgewandelt wird. Dies induziert eine lokale Entzündungsreaktion und fördert das Homing, die Infiltration, Aktivität und Persistenz der genetisch veränderten Zellen sowie anderer Immunzellen mit Effektorfunktion. Diese Eigenschaften haben sich als maßgeblich für eine langfristige Antitumorantwort erwiesen. Der Stoffwechsel wird nur in den genetisch veränderten Zellen verändert, ohne Tumorzellen oder immunsuppressive Zellen im TME zu beeinflussen. Letztendlich könnte unsere Strategie die Wirksamkeit, Sicherheit und Kosten vieler ACTs revolutionieren (Verbesserung der Qualität der infundierten Zellen, Verringerung der Anzahl der zu infundierenden Zellen und damit der Toxizität und der Herstellungskosten). Des Weiteren erwarten wir dadurch solide Daten für die Einwerbung zusätzlicher Drittmittel generieren zu können, die es uns erlauben, in einem zunehmend eingeschränkten Drittmittel-Finanzierungsszenario wettbewerbsfähig zu sein. Diese Anschlussfinanzierung ist entscheidend, um alle notwendigen Aspekte für eine klinische Translation zu komplettieren.

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