NIK Inhibitoren - Pathogenese, NF-κB Signalwege und Medikamentenresistenz im Mantelzelllymphom

Dr. Hilka Rauert-Wunderlich

Team

Das Team der AG Rosenwald besteht aus promovierten Biologen, Doktoranden und technischen Assistenten. Dr. rer. nat. Hilka Rauert-Wunderlich ist seit 2013 wissenschaftliche Mitarbeiterin in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Andreas Rosenwald.

Motivation und Innovation der Arbeitsgruppe

Das Mantelzelllymphom ist ein sehr seltenes Lymphom und gehört zur Gruppe der B-Zell-Non-Hodgkin Lymphome. Klinisch ist das Mantelzelllymphom eine sehr heterogene Krankheit und kann sehr aggressiv wachsen, aber kann auch einen langsamen Verlauf zeigen. Ebenso heterogen können die genetischen Grundlagen dieses Lymphoms sein, die jedoch zum Teil mit dem unterschiedlichen klinischen Verlauf assoziiert sind. In den vergangenen Jahren sind große Fortschritte im Bereich der Therapie des Mantelzelllymphoms erzielt worden. Allerdings ist bis heute das Mantelzelllymphom nicht heilbar und alle Patienten erleiden früher oder später einen Rückfall. Ein vielversprechendes Medikament in der Behandlung des Mantelzelllymphoms ist Ibrutinib, ein Inhibitor der Bruton Tyrosinkinase (BTK) und des B-Zell Rezeptor Signalweges. Jedoch weist etwa ein Drittel der Patienten eine primäre Resistenz gegenüber einer Behandlung mit Ibrutinib auf und andere Patienten entwickeln ein Rezidiv unter Behandlung mit dem BTK Inhibitor. Die Ursachen für die primäre und sekundäre Resistenz können vielfältig sein, allerdings konnten wir und andere Forschungsgruppen zeigen, dass die Aktivierung des alternativen NF-κB Signalweges, entweder durch Mutationen oder durch die Einwirkung der Mikroumgebung, involviert zu sein scheint. Ein wichtiges Protein im alternativen NF-κB Signalweg ist NIK, eine Serin/Threonin Protein-Kinase, und stellt auch ein therapeutisches Ziel dar. In dieser Studie möchten wir unseren Forschungsschwerpunkt auf die Analyse neuer NIK Inhibitoren legen und deren Wirkung im Mantelzelllymphom untersuchen.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Im Rahmen dieses Projekts soll die Rolle des alternativen NF-κB Signalweges in resistenten Mantelzelllymphom-Zelllinien mit verschiedenen genetischen Grundlagen, als therapeutisches Ziel, analysiert werden. Im Einzelnen werden folgende Punkte adressiert:

• Zunächst werden verschiedene erhältliche NIK Inhibitoren in Mantelzelllymphom-Zelllinien auf ihre Funktionalität und Wirkung untersucht.
• Ebenso werden die Zellen behandelt und auf Proteinebene die Wirkung der Inhibitoren untersucht.
• Die Auswirkung von Faktoren aus der Mikroumgebung auf die Aktivierung des NF-κB Signalweges wird untersucht.
• Ebenso sollen Kombinationsstudien mit dem Inhibitor des B-Zell Rezeptor Signalweges, Ibrutinib, durchgeführt werden.
• Zur Validierung der in den in vitro Modellen erworbenen Erkenntnissen werden dann primäre Zellen analysiert.

Was ist der Ansatz des Forschungsprojektes?

Ein Vorteil bei Grundlagenforschung und Studien zur Medikamentenresistenz im Mantelzelllymphom ist, dass es einige Zelllinien gibt, welche die unterschiedlichen Aspekte des Lymphoms gut wiederspiegeln. Dazu gehören auch die BTK Inhibitor resistenten Zelllinien Maver-1 und Z-138, diese zeigen aufgrund von Mutationen eine Aktivierung des alternativen NF-κB Signalweges. Ebenso gibt es auch eine Zelllinie, REC-1, welche sehr sensitiv auf BTK Inhibitoren mit Zelltod reagiert, sich aber durch die Mikroumgebung beeinflussen lässt (Rauert-Wunderlich et al, 2018; Rauert-Wunderlich et al, 2016). Somit stellen diese Zelllinien ein gutes in vitro Modell zur Untersuchung von genetisch begründeter oder durch die Mikroumgebung induzierter Resistenz gegen BTK Inhibitoren dar. Im Rahmen dieses Projekts soll die Rolle des alternativen NF-κB Signalweges als therapeutisches Ziel in Mantelzelllymphom-Zelllinien mit verschiedenen genetischen Grundlagen analysiert werden.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Das Mantelzelllymphom ist bis heute nicht heilbar und ein großes Therapieproblem stellt die Medikamentenresistenz dar. Ziel dieses Projektes ist es einen tieferen Einblick in die primäre und erworbene Resistenz gegenüber B-Zell Rezeptor Inhibitoren im Mantelzelllymphom zu bekommen, um neue Therapieansätze zu erarbeiten und die Pathogenese und den klinischen Verlauf dieses Lymphoms besser zu verstehen.