Immuntherapie basierte Konversionstherapie beim HCC: Eine Studie zu Ergebnissen und Mechanismen
Team
Die Kooperationsgemeinschaft setzt sich aus den beiden Arbeitsgruppen AG Reiter/Geier und AG Lock/Wagner zusammen. Die AG Reiter/Geier wird von Herrn PD Dr. Florian Reiter (Oberarzt Hepatologie, Mitte rechts) und Herrn Prof. Dr. Andreas Geier (Leiter Hepatologie, Außen rechts) geleitet. Die AG Lock/Wagner wird von Herrn PD Dr. Johan Lock (Leiter Hepatopankreatobiliäre (HPB-) und Transplantationschirurgie, Außen links) und Frau Dr. Johanna Wagner (Oberärztin HPB- und Transplantationschirurgie, Mitte links) geführt.
Motivation und Innovation
Wir betrachten den Einsatz der Immuntherapie als Motivation, da sie die Behandlung des fortgeschrittenen Leberzellkarzinoms (HCC) deutlich verbessert hat. Wir streben danach, sie auch in früheren Stadien anzuwenden, um in Kombination mit stadiengerechten Standards die Behandlungserfolge der existierenden Therapiestandards zu maximieren.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Die Einführung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) hat die Behandlung des fortgeschrittenen HCC revolutioniert. Unter diesen neuen Therapien kann nicht nur ein teilweise tiefes Ansprechen beobachtet werden, was sich in der Verkleinerung der Tumoren zeigt, sondern auch ein Langzeitüberleben mit dauerhaften Tumorkontrolle in fortgeschrittenen Stadien erreicht werden. Diese besonderen Eigenschaften haben zu Untersuchungen des Einsatzes von ICI-Therapien in früheren Tumorstadien geführt, entweder in Kombination mit lokalen ablativen Therapien wie der transarterielle Chemoembolisation (TACE), aber auch in einem adjuvanten Setting. Studien zum Malignem Melanom oder Lungenkrebs deuten jedoch darauf hin, dass die perioperative oder neoadjuvante ICI-Therapie im Vergleich zu einem rein adjuvanten Ansatz eine höhere Wirksamkeit haben könnte. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass im präoperativen Stadium eine höhere Wahrscheinlichkeit besteht, dass T-Zellen Tumorantigene identifizieren, was im Fall einer isolierten postoperativen Anwendung nur durch Mikrometastasen geschehen kann. Bei bestimmten Patienten, die zunächst für eine Operation oder lokale ablative Therapien als ungeeignet erachtet wurden, wie zum Beispiel solche mit großen Tumorgrößen, kann die Operation im Falle einer signifikanten Tumorantwort zu einer realisierbaren Option werden. Wir sind nun bereits mehrmals auf dieses Szenario am Leberzentrum Würzburg gestoßen.
Ansatz des Forschungsprojektes
Auf der Grundlage der ersten drei Fälle, die am Universitätsklinikum Würzburg mittels ICI-Therapie zu einer operativen Resektion konvertiert wurden, soll ein translationales Forschungsprojekt formuliert werden. Diese besonderen Fälle dienen als Basis für das Projekt. Zum Zeitpunkt der Diagnose wurde das HCC bei allen Fällen histologisch gesichert, was eine sequenzielle Analyse des Tumorgewebes vor und nach der ICI-Therapie ermöglicht. Dies bietet eine einzigartige Gelegenheit, die beobachteten Signalmerkmale bei diesen außergewöhnlich gut auf die Immuntherapie ansprechenden Patienten zu untersuchen, die infolge der Therapie operiert werden konnten.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Merkmale und Mechanismen zu untersuchen, die mit einem so positiven Ansprechen verbunden sind. Im Rahmen der Studie werden zwei Patientengruppen verglichen: diejenigen, die eine "major pathological remission (MPR)" erreichen (definiert als > 70% Tumor-Nekrose) und diejenigen, die keine MPR erreichen. Die Rationale für den aktuellen Schwellenwert für MPR stammt aus einer Phase-II-Studie zur perioperativen Wirksamkeit der ICI-Therapie beim HCC. In dieser Studie zeigten Patienten, die mit der ICI-Therapie eine MPR erreichten, ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben, ohne dass bis zum Ende der Datensammlung der Studie ein Rezidiv bei Patienten mit MPR verzeichnet wurde. Das Tumorgewebe bei Diagnose und nach Resektion sowie nicht-tumoröses Lebergewebe (falls verfügbar) werden zur histologischen Referenzbewertung an das Institut für Pathologie Heidelberg überführt. Die Tumorgewebe werden weiterhin mittels next generation sequencing-basierten Ansätze analysiert, um eine Charakterisierung der genetischen Aberrationen des Tumors vorzunehmen und potenzielle prädiktive Marker für Patienten zu identifizieren, die eine MPR erreichen. Hierbei wurden bereits mehrere tumoragnostische Marker beschrieben, die prädiktiv für das Ansprechen auf Immuntherapien sein können, wie die Mikrosatelliteninstabilität oder die "tumor mutational burden". Bei Verfügbarkeit von repräsentativem Material (Resektion, Leberbiopsien von guter Qualität) wird das Material zur genomischen Charakterisierung auf Basis von Ganzgenomsequenzierung sowie zur transkriptomischen Charakterisierung auf Basis von RNA-Sequenzierung und Einzelzell-Sequenzierung aufgearbeitet. Durch den Vergleich der genetischen Aberrationen und differentiell exprimierten Gene bei Patienten mit MPR oder ohne MPR zielen wir darauf ab, immunogenomische Marker für eine "Hyperresponse" auf ICI-Therapien zu identifizieren.
Das Ziel dieser Studie ist es, eine klar definierte Patientenkohorte zu etablieren, die Personen umfasst, die nach einer ICI-Therapie zur Resektion übergehen. Es wird geschätzt, dass über einen Zeitraum von drei Jahren insgesamt 10 bis 16 Patienten rekrutiert werden, um so die Grundlage für zukünftige prospektive Studien zu schaffen. Diese Erkenntnisse werden nicht nur als Grundlage für weitere Forschungsprojekten dienen, sondern auch zur Entwicklung potenzieller kurativer Optionen für Patienten beitragen, die in der prä-ICI-Ära zuvor in einer palliativen Situation gewesen wären.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Im Rahmen dieses Forschungsprojektes sollen Patienten, die im fortgeschrittenen Stadium eines HCCs (BCLC C Stadium) behandelt werden, untersucht werden.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Dieses Projekt zielt darauf ab, die Therapie des fortgeschrittenen HCCs zu optimieren. Vor der Einführung der Immuntherapie im Jahr 2020/2021 war es durch medikamentöse Therapien in der Regel nur möglich, die Lebensdauer zu verlängern, ohne dass außergewöhnliche Remissionen beobachtet wurden. Aufgrund dessen gibt es kaum Erfahrungen mit Patienten, die in einem fortgeschrittenen Stadium noch für eine Operation in Frage kommen könnten. Erste Erfahrungen müssen hier gesammelt werden, da diese möglicherweise perspektivisch eine Heilung von Patienten ermöglichen könnten, die zuvor nur palliativ behandelt wurden. Unser Projekt zielt darauf ab, eine erste Grundlage für den Erfolg dieser Konversionsstrategie zu liefern.
Aufgrund des innovativen Behandlungsansatzes mit potenziell erweiterten Therapiemöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem HCC betrachten wir dieses Projekt als äußerst vielversprechend und würden eine Unterstützung durch die Stiftung "Forschung hilft" sehr schätzen.