Erfassung der Therapieeffizienz von Immuntherapie in der Behandlung des Hochrisiko Myeloms

Verantwortliche Personen:
AG Kortüm – Medizinische Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg, Antragsteller: Dr. Umair Munawar

Team

 

Die AG Kortüm ist dem Lehrstuhl für translationale Myelomforschung und der Medizinischen Klinik 2, Lehrstuhl für Hämatologie und Onkologie (Prof H. Einsele) zugeordnet. Der Fokus der Arbeitsgruppe umfasst grundlagenwissenschaftliche wie auch translationale Fragestellungen. Untersucht wird im Wesentlichen die klonale Evolution von hämatologischen Tumorerkrankungen, mit einem Schwerpunkt auf dem Multiplen Myelom. Untersucht werden genetische, epigenetische und immunologische Veränderungen, sowie die Selektionsprozesse unter verabreichter Tumortherapie. Die Arbeitsgruppe konnte in den letzten Jahren wegweisende Mechanismen der Resistenzentwicklung gegenüber immunmodulatorischen Substanzen und Proteasominhibitoren, sowie gegenüber BCMA gerichteter Immuntherapie beim Multiplen Myelom veröffentlichen.

Ag-Kortuem-Projekt-2022

Motivation und Innovation

 

Die Situation von Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen zu verbessern ist Ziel all unserer Bemühungen. Dies kann im Wesentlichen nur durch ein besseres Verständnis der zu Grunde liegenden Pathomechanismen gelingen. Diese aufzudecken ist Ziel unserer Arbeitsgruppe.

 

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

 

Die Multiple Myelomerkrankung verläuft individuell sehr unterschiedlich und umfasst langsam schwelende, wie auch aggressive Verläufe. Patienten mit Hochrisikogenetik haben eine Lebenserwartung von weniger als 2 Jahren. Es besteht die Hoffnung, dass die neuen, hochwirksamen Immuntherapien genetisch determiniertes Hochrisiko überwinden können und, dass mit diesen auch bei mit Hochrisikogenetik betroffene Patienten Langzeitremissionen induziert werden können. Die AG Kortüm hat große Erfahrung in der Etablierung von Zell-Linien Modellen. In diesem Projekt wollen wir Immuntherapien, insbesondere CART Zell –Therapien an in der AG Kortüm etablierten Hochrisiko-Mulitplen Myelomzellmodellen testen.

Ansatz des Forschungsprojektes

 

Zunächst werden Myelomzellen so verändert, dass sie Hochrisikomerkmale aufweisen, bspw werden unterschiedliche monoallelische oder biallellische TP53 Alterationen etabliert, wie Deletionen oder Mutationen. Die unterschiedlichen Klone werden mittels fluoreszierender Proteine markiert und in unterschiedlichen Mengenverhältnissen kokultiviert. In diesen Modellen, die die klonale Heterogeneität im Myelompatienten nachbilden sollen, kommen dann in vitro unterschiedliche CAR T-Zelltherapien unserer Kollaborationspartner zum Einsatz. Mittels ‘live cell imaging technology’ (Incucyte) verfolgen wir die ablaufenden Killing-Effekte und messen für jeden der invidiuell markierten Klone die Therapieffizienz.

 

 

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

 

Die AG Kortüm beschäftigt sich schwerpunktmäßig mit dem Multiplen Myelom, der zweithäufigsten hämatologischen Neoplasie. Das Myelom ist insbsondere durch die vielfältige genetische Heterogeneität gekennzeichnet, sowie das hohe Risiko auch nach gutem Therapieerfolg einen Rückfall zu erleiden. Diese Rückfälle sind oftmals durch eine erhöhte Rate an Medikamentenresistenz vergesellschaftet. Erst kürzlich erfolgte die erste Zulassung einer CART Zell Therapie zur Behandlung des relabierten Multiplen Myeloms. Unklar ist welche Myelompatienten am besten vom Einsatz dieser neuartigen und hocheffizienten Therapieform profitieren und wie die unterschiedlichen Myelomsubpopulationen im Patienten auf diese Therapien ansprechen (clonal selection).

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

 

Wir bitten die Stiftung ‘Forschung hilft’ um Förderung. Diese soll dazu genutzt werden präliminäre Daten zu gewinnen, um einen weiterführenden Antrag auf längerfristige Forschungsförderung stellen zu können. Die Fragestellung ist innovativ und klinisch relevant. Der Antragsteller, Dr. Umair Munawar hat in Blood hochrangige Vorarbeiten zum gene editing publiziert. Die Arbeitsgruppe und die antragstellende Klinik ist als Cluster of Excellence im Bereich Multiples Myelom international ausgewiesen.

Wir sind dankbar für die Möglichkeit der Antragstellung und danken den Reviewern für Ihre Begutachtung.

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