David gegen Goliath – CAR-T-Zellen für die Behandlung von Tumoren der Niere und Nebenniere wappnen
Dieses Projekt wurde 2023 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 7.500 Euro gefördert.
Team
Justus Weber und Univ.-Prof. Dr. med. Michael Hudecek
Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie, Medizinische Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg
Dr. Laura-Sophie Landwehr und Univ.-Prof. Dr. med. Martin Fassnacht
Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg
Die AG Weber ist Teil des internationalen Forscherteams am Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. med. Michael Hudecek, an welchem Ärzte, Biologen, Physiker und Bioinformatiker interdisziplinär zusammenarbeiten.
Das vorliegende Projekt ist in Zusammenarbeit mit dem Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie am Universitätsklinikum Würzburg geplant, welche die Anlaufstelle in Europa für Patienten, die am sehr seltenen Nebennierenrindenkarzinom leiden, ist. Dr. Laura-Sophie Landwehr ist PostDoc im Lehrstuhl für Endokrinologie und Diabetologie und maßgeblich in die Projektplanung und Durchführung eingebunden.
Motivation und Innovation
T-Zellen, die mit chimären Antigenrezeptoren ausgestattet sind (sog. CAR-T-Zellen), haben in den letzten Jahren herausragende Ergebnisse bei der Behandlung hämatologischer Tumore gezeigt. Leider gestaltet sich bislang die Entwicklung ähnlich potenter Zellprodukte für die Therapie solider Tumore jedoch als deutlich herausfordernder. Dieser Umstand ist maßgeblich auf die mangelnden Verfügbarkeit tumor-assoziierter Zielstrukturen zurückzuführen, gegen welche sich zell- oder immuntherapeutische Ansätze richten lassen.
Seit einigen Jahren verfolgt der Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie mit großem Interesse Zielstrukturen aus der ROR-Familie. Hierbei handelt es sich um eine Gruppe onkofetaler Proteine aus der Superfamilie der Rezeptor-Tyrosinkinasen, welche auf der Oberfläche verschiedener Tumore – unter anderem auch Tumoren der Niere und Nebenniere – vorkommen.
Ein weiterer Engpass bei der Entwicklung von Zellprodukten für die Behandlung solider Tumore sind die vielfältigen Resistenzmechanismen, die Tumore zur Verteidigung gegen das Immunsystem einsetzen. Ein möglicher Ansatzpunkt, um die Effektivität von Zellprodukten für solide Tumore zu verbessern, liegt in der gezielten Modifikation der entsprechenden Signalkaskaden im jeweiligen Zellprodukt. Hierfür kann die AG Weber auf reichhaltige Erfahrung im Bereich fortschrittlichster Forschungsmethoden zurückgreifen, wie bspw. Virus-freien Gentransfer, hochmoderne Genomeditierungsmethoden und klinische relevante Tumormodelle.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Trotz umfangreicher internationaler Forschungsbemühungen ist es bislang nicht gelungen, Zellprodukte für die Therapie von Tumoren der Niere und Nebenniere zu entwickeln, die die zulassungsrelevanten klinischen Meilensteine erreichen.
Während der letzten Jahre, wurden am Lehrstuhl für zelluläre Immuntherapie verschiedene Zellprodukte entwickelt, die Proteine aus der ROR-Familie adressieren und die die präklinischen Anforderungen an potenziell kurative Zellprodukte erfüllen. Nach aktuellem Stand der Wissenschaft ist jedoch davon auszugehen, dass eine weitere Optimierung der entsprechenden Zellprodukte zur Umgehung von Tumor-Resistenzmechanismen unabdingbar ist.
Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens werden wir daher diese bestehenden Zellprodukte für die Anwendung bei Tumoren der Niere und Nebenniere optimieren. Hierfür werden wir durch Genomeditierung gezielt diejenigen Signalwege im CAR-T-Zellprodukt modifizieren, die die jeweilige Tumorart maßgeblich dazu verwendet Immunzellen abzuschalten oder aus dem Tumor zu verdrängen.
Ansatz des Forschungsprojektes
Der Fokus des vorliegenden Forschungsprojekts liegt auf der Optimierung von Zellprodukten mit Spezifität für Proteine der ROR-Familie für die Anwendung in Tumoren der Niere und Nebenniere.
Hierfür werden wir gezielt diejenigen Signalwege verändern, die die entsprechenden Tumore nutzen, um Immunzellen an der Vernichtung des Tumors zu hindern. Im Rahmen von Vorarbeiten konnten wir bereits verschiedene, vielversprechende Signalwege identifizieren, die unter Verwendung gezielter Genomeditierung und fortschrittlicher Gentransfermethoden zu Gunsten eines therapeutischen Effekts modifiziert werden können.
Um die Komplexität solider Tumore in vitro darzustellen, werden wir in diesem Forschungsvorhaben auf 3-dimensionale Tumormodelle (sog. Tumorspheroide) für die Evaluierung der Antitumor-Reaktivität zurückgreifen. Abschließend, werden wir die Antitumor-Reaktivität und präklinische Sicherheit der neuen Zellprodukte in vivo verifizieren.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Ziel des vorliegenden Forschungsprojektes ist die Optimierung von Zellprodukten für deren Anwendung bei Tumoren der Niere und Nebenniere. Es ist jedoch bekannt, dass einige grundlegende Resistenzmechanismen, die Tumore zum Schutz vor Immunzellen verwenden, auch von anderen Tumorarten in ähnlicher Art und Weise genutzt werden. Es ist daher davon auszugehen, dass Erkenntnisse aus dieser Studie auch auf andere Tumorarten übertragen werden können.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Trotz umfangreicher Forschungsbemühungen konnte bislang kein Zellprodukt zur Behandlung solider Tumore die für eine Zulassung notwendigen klinischen Meilensteine erreichen. Dieser Umstand ist in den meisten Fällen auf eine mangelhafte Antitumor-Reaktivität der entsprechenden Zellprodukte zurückzuführen. Dies hat zur Folge, dass Patienten, die an soliden Tumorerkrankungen leiden bislang der Zugriff auf zelltherapeutische Behandlungsansätze, die im Falle hämatologischer Tumor herausragende klinische Effekte hervorgerufen haben, verwehrt bleibt.
Im Rahmen des vorliegenden Forschungsprojekts möchten wir uns insbesondere mit der Entwicklung von Zellprodukten für Tumore der Niere und Nebenniere widmen, für die es derzeit keinerlei verlässlich kurative Behandlungsmöglichkeiten gibt.
Durch dieses Projekt wollen wir einen Beitrag dazu leisten, das enorme Spektrum solider Tumore für die Behandlung mit Zelltherapieprodukten adressierbar zu machen und den Grundstein für die Entwicklung neuer Therapieansätze zu legen. Wir glauben fest, dass wir durch dieses Projekt einen wertvollen Beitrag dazu leisten können, dass in Zukunft kurative Zelltherapie-Ansätze für verschiedenste Tumorerkrankungen entwickelt werden können und somit einen konkreten Beitrag zur Verbesserung der Therapieoptionen von Krebspatienten zu leisten.