Adrenokortikale Karzinome im Kindesalter – Etablierung einer Zelllinie zur Tumorcharakterisierung

Team

Wir sind eine pädiatrische Arbeitsgruppe, die versucht den Schwerpunkt Nebennierenrindenkarzinome in Würzburg, der eine europaweite Leuchtturmfunktion hat, um die pädiatrischen Patienten zu erweitern. Dies erfolgt in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. med. Martin Faßnacht aus der Endokrinologie des Uniklinikums Würzburg. Um ein internationales Netzwerk um die seltene Tumorerkrankung zu etablieren, finden unter der Leitung der Würzburger Arbeitsgruppe regelmäßig Treffen der internationalen Arbeitsgruppe um pädiatrische Nebennnierenrinden-tumore (ENSAT-PACT) statt.

Wir sind mittlerweile ein fünfköpfiges Team: Frau Prof. Dr. Verena Wiegering, Oberärztin der Tagesklinik der pädiatrischen Hämatologie und Onkologie sowie Leiterin der Arbeitsgruppe, Frau Dr. Maria Riedmeier, einer Clinician Scientist und Pädiaterin in Weiterbildung mit wissenschaftlichem Fokus auf kindliche Nebennierentumore, Heidi Frey und Vanessa Lempert, beides Doktorandinnen auf dem Gebiet, und Ksenia Melzer, unsere Studienassistentin.

Motivation und Innovation

Unsere Motivation ist es mit Hilfe der für adulte ACC-Tumore bereits etablierten und international sichtbaren Leuchtturmfunktion des Standortes Würzburg die Expertise dieser Tumore auch im pädiatrischen Bereich auszubauen. Daher haben wir vor ca. 3 Jahren eine internationale pädiatrische Arbeitsgruppe (ENS@T-PACT) gegründet und weiter ausgebaut.  Die Arbeitsgruppe verfolgt das Ziel, das Verständnis von ACCs im Kindesalter zu verbessern und neue, für diese Altersgruppe zielgerichtete, diagnostische und therapeutische Optionen zu entwickeln. Mittlerweile umfasst ENS@T-PACT ca. 50 aktive Mitglieder aus 9 Nationen. Die hierdurch initiierte Bündelung der unterschiedlichen nationalen Register in einer internationalen Plattform ermöglicht es, prospektiv eine ausreichend hohe Fallzahl für Studien und wissenschaftliche Begleitprojekte zu schaffen. So konnten wir bereits gemeinsame klinisch-translationale Forschungsarbeiten um Therapieempfehlungen zur Mitotanetherapie und um ein neues Prognose-Scoring-System (pS-GRAS), welches speziell auf Kinder adaptiert wurde, durchführen und erfolgreich publizieren. 

Neben der internationalen Zusammenarbeit wurde am Standort Würzburg eine Tumor-Biobank aufgebaut, in der mittlerweile mehr als 70 kindliche Tumorproben adrenokortikale Tumore samt klinischer Basisinformationen vorhanden sind. Um eine Erweiterung dieser Biobank bemühen wir uns stetig.

Unsere Arbeitsgruppe zeichnet sich durch die internationale Vernetzung sowie große Tumor-Biobank dieser seltenen Tumorentität aus.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Bisherige Forschung zu pädiatrischen ACCs hinsichtlich klinischer Diagnostik, Histopathologie und Therapie ist rar. Die wenigen publizierten Vergleiche zwischen pädiatrischen und adulten ACCs deuten auf signifikante Unterschiede hin, hierdurch können im Erwachsenenbereich gewonnene Erkenntnisse nicht unkritisch auf pädiatrische ACCs übertragen werden. So haben die in der Erwachsenenmedizin angewandten Scores (z.B. Weiss-Score) bei pädiatrische ACCs nur geringe prognostische Aussagekraft. 

In Vorarbeiten haben wir uns intensiv um die molekulargenetische Charakterisierung dieser Tumoren bemüht. Auswertungen hierzu laufen derzeit und Publikationen sind in Arbeit.

Um Tumoreigenschaften an lebenden Tumorzellen näher untersuchen zu können und somit langfristig Hinweise auf neue Therapieansätze bekommen, werden lebende Tumorzellen in Forschungslaboren kultiviert. Während dies im Erwachsenenbereich für ACC-Zellen durch exzellente Forschung bereits gelungen ist, gibt es weltweit bisher noch keine Zelllinie von kindlichen ACC-Tumoren. 

Das Ziel dieses Projektes ist daher die Etablierung einer kindlichen ACC-Zelllinie mit dem Ziel, die Tumoreigenschaften zu präzisieren und zielgerichtete Therapieoptionen für pädiatrische ACC-Patienten zu etablieren, um langfristig die Prognose zu verbessern. Dieses Projekt wird in enger Kooperation mit Frau Prof. Dr. Gabriele Büchel (Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie, Prof. Dr. Martin Eilers, Biozentrum, Hubland) durchgeführt. Sie und ihre Arbeitsgruppe verfügen aufgrund jahrelanger Forschung an Neuroblastom über eine hohe Kompetenz und Erfahrung in der Etablierung kindlicher Tumorzelllinien und deren Charakterisierung und Nutzung. 

Ansatz des Forschungsprojektes

Die Arbeit mit adulten ACC-Zelllinien haben das Verständnis um die Tumorentität bereits deutlich verbessert. Aktuell wird mit Hilfe der Zelllinien an immunmodulatorischen targetspezifischen Therapieansätzen geforscht. Bis dato gibt es keine etablierte Zelllinie um die kindlichen ACC-Tumoren.

Unter der Leitung von Frau Prof. Gabriele Büchel, welche eine Arbeitsgruppe am Lehrstuhl für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Würzburg leitet, konnten wir bereits Zellen von zwei, bei uns operierten kindlichen Patienten isolieren und kultivieren.

Folgende Aspekte werden untersucht:

• Molekulargenetische Charakterisierung dieser Zelllinien (und Vergleich mit dem Primarius)
• Wie beeinflussen Chemotherapeutika und Mitotane, dem bisher einzig zugelassenen targetspezifischen Medikament, das Wachstum der Zellen in vitro?
• Wie verhalten sich die Zellen in vitro nach transientem Knock-down von gewissen Genen?
• Gibt es immunmodulatorische Therapieansätze für kindliche ACCs?
• Gibt es targetspezifische Therapieoptionen für kindliche ACCs?

Klinische Charakteristika werden mit den Zellkulturergebnissen korreliert. 

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Adrenokortikale Tumore im Kindesalter sind äußert selten und hoch maligne Tumore. Die Datenlage zu Diagnostik, Prognose und Therapie ist weltweit limitiert, eine internationale Therapiestudie für Kinder mit ACC existiert ebenso wenig wie eine effektive Therapie. Das 5-Jahres-Überleben ist mit <40% ernüchternd. Es fehlen rationale, gezielte Therapieansätze. Ziel unserer intensiven klinischen und wissenschaftlichen Arbeit um kindliche Nebennierentumore ist es, das Verständnis um die Tumorentität grundlegend zu verbessern und langfristig neue, für diese Altersgruppe zielgerichtete, diagnostische und therapeutische Optionen zu entwickeln. Eine Anschubsfinanzierung ist essentiell, um eine kindliche Zelllinie etablieren zu können, relevante Targets zu identifizieren und notwendige Vorexperimente vorzunehmen, auf deren Grundlage weitere externe Drittmittelanträge gestellt werden sollen.