Bestimmung des Mutationsspektrums von „Desmoplastic Small Round Cell Tumors“

Die Bilder zeigen den Tumor im Bauch eines 23- jährigen Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung: A) Computertomographie des Bauchraumes im Querschnitt (Tumor mit roter Linie markiert). B/C) PET-CT Untersuchung Man sieht das Abdomen (oben) und Becken (unten) des Patienten, der Tumor leuchtet gelb oder rot. D) OP-Präparat (rechter Dickdarm) mit darin eingewachsenen Tumorknoten (rote Linie).

Team

Das interdisziplinäre Forscherteam setzt sich aus erfahrenen Biologen und Klinikern, technischen Assistenten und Doktoranden zusammen. Dieses Projekt wird von einer Clinician Scientist, einer Chirurgin mit wissenschaftlicher Fokussierung auf die Thematik (Dr. Anne van den Berg), unter Betreuung von PD Dr. Armin Wiegering durchgeführt.

Motivation

Desmoplastische klein-rundzellige Tumore (Desmoplastic small round cell tumor = DSRCT) sind seltene, hoch aggressive Weichteilsarkome, welche 1989 als eigenständige Entität beschrieben wurden. Von der Erkrankung sind vorwiegend Jugendliche und junge Männer betroffen, wobei das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei etwa 21 Jahren liegt. DSRCT manifestieren sich meist mit multiplen Tumoren innerhalb der Abdominalhöhle. Symptome treten häufig erst in fortgeschrittenem Erkrankungsstadium auf, wobei Gewichtsverlust, unspezifische abdominelle Schmerzen sowie abdominelle Distension bei zunehmendem Bauchwasser typisch sind. Bei Diagnosestellung besteht häufig bereits eine Metastasierung. Therapeutisch wird ein aggressives, multimodales Therapiekonzepte durchgeführt, bestehend aus neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie, ausgedehnter Chirurgie mit dem Ziel der R0 Resektion und HIPEC (Hypertherme, intraperitoneale Chemotherapie) sowie Bestrahlung des Abdomens. Trotz aggressiver Therapie ist das Outcome ernüchternd: Eine Analyse von prospektiven Studien aus den Jahren 1998 bis 2015 ermittelte ein 3-Jahres Gesamtüberleben von 30%, insgesamt verstarben 51 von 60 Patienten, wobei das durchschnittliche Follow-up bei 3,2 Jahren lag. Während Patienten bis zum 21 Lebensjahr (ca. 50% der Betroffenen) in Deutschland über die „SOTISAR“ Studiengruppe behandelt werden, besteht für ältere Patienten keine zentrale Aufarbeitung der Daten.

Immunhistochemisch zeigen DSRCT eine sehr unterschiedliche Differenzierung mit Expression epithelialer, muskulärer und neuraler Marker, welche in Tumoren variabel ausgebildet werden. Das einheitliche, molekulare Charakteristikum ist die reziproke t(11;22)(p13;q12) Translokation, welche zur Bildung eines neu kombinierten Gens, des EWSR1-WT1 Fusionsgens, führt. Das daraus entstehende Protein fungiert als aktivierender Transkriptionsfaktor und die Funktion des WT1 Proteins als Tumorsuppressor geht verloren. Stattdessen kommt es zu einer Fehlregulation und Aktivierung von WT1 Zielgenen.

Im Zellkulturmodell ist die alleinige Translokation aber nicht ausreichend um eine „bösartige“ Veränderung von Zellen zu induzieren. Dies bedeutet, dass weiter noch nicht bekannte / charakterisierte Mutationen in diesen Tumoren vorliegen müssen, welche eventuell einer „Zielgerichteten Therapie“ (targeted therapy) zugänglich sind.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Im Rahmen eines deutschlangweiten Konsortiums (German Interdisciplinary Sarcoma Registry - GISAR) bauen wir aktuell eine klinische Datenbank für Patienten mit einem DSRCT auf. Hierbei geht es primär darum, patienten- und therapierelevante Faktoren zu identifizieren. Da der Tumor sehr selten ist, ist eine nationale Zusammenarbeit von großer Bedeutung.

Zusätzlich erfolgt über dieses Netzwerk die Sammlung von Tumorproben für eine „Whole-Genom“ Sequenzierung, also der Bestimmung der vollständigen DNA Sequenz. Ziel dieses Projekts ist es zu untersuchen, welche weiteren Mutationen in DSRCT vorliegen, um hierüber neue Therapieansätze zu entwickeln.

Was ist der Ansatz des Forschungsprojektes?

Unter „Whole-Genom- Sequenzing“ versteht man die Sequenzierung der vollständigen DNA-Sequenz des Genoms eines Tumors zu einem einzigen Zeitpunkt. Dies beinhaltet die Sequenzierung der gesamten chromosomalen DNA eines Organismus sowie der in den Mitochondrien enthaltenen DNA. Hierdurch erhält man eine „Gesamtbild“ der in einer Zelle vorliegenden Mutationen und Translokationen.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

DSRCT sind zwar selten, treten aber vor allem bei Kindern oder jungen Patienten auf und haben eine extrem schlechte Prognose. Man nutzt zur Therapie die heute bereits zur Verfügung stehenden Ansätze wie Chemotherapie, Operation und Bestrahlung des Tumors, damit lässt sich das Überleben der Patienten jedoch nur um Monate bis wenige Jahre verlängern. Auch experimentelle Therapieansätze mit neuen Medikamenten aus anderen Tumorerkrankungen wurden angewendet und haben zu keinem relevanten Therapieerfolg geführt. Gezielt Therapien gegen den Tumor sind dringend notwendig, bis heute aber nicht verfügbar. Wir beschäftigen uns klinisch und wissenschaftlich intensiv mit diesem Tumor und hoffen, durch diesen Ansatz einen neuen und deutlich effektiveren Therapieansatz zu finden.